血清骨代謝標志物水平與圍絕經期婦女頸動脈粥樣病變程度的關系

崔學靜 王珅 席愛萍 許巖麗( 邯鄲市中心醫院,河北 邯鄲 05600;河北工程大學 附屬醫院; 醫學院)

動脈粥樣硬化指因動脈中內皮細胞出現功能異常,使得糖類和脂質積聚,血管壁上斑塊形成,動脈管徑變窄,管壁順應性減小,最終導致心腦血管疾病〔1〕。頸動脈超聲通過對頸動脈無創檢查反映全身動脈粥樣硬化情況,頸動脈內膜中層厚度(IMT)是動脈粥樣硬化評價的有效指標〔2〕。流行病學調查結果顯示〔3〕,女性絕經前,動脈粥樣硬化進程較男性緩慢且程度較輕,然而絕經后,冠心病發生風險明顯增加,甚至超過男性。完全絕經前,女性可出現月經量不正常、月經周期不規律變化,進入圍絕經期,作為女性特殊時期,圍絕經期卵巢功能逐步退化,雌激素水平隨之出現波動性下降,致使代謝紊亂〔4〕。雌激素可維持骨骼內穩態,雌激素水平下降可影響骨代謝水平。既往研究顯示〔5〕,無論男或女性,低骨量和心肌梗死風險有關,骨量減少增加冠狀動脈病變風險。本研究擬分析圍絕經期婦女血清骨代謝標志物水平與圍絕經期婦女頸動脈粥樣病變程度的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年2月至2021年11月邯鄲市中心醫院286 例圍絕經期婦女,年齡47～56 歲,平均(50.10±1.81) 歲;體重指數17.8～27.1 kg/m2,平均(22.10±2.77)kg/m2。納入標準:(1)符合《婦產科學》圍絕經期標準〔6〕;(2)年齡＞40 歲,月經不規律、閉經不超過1年;(3)患者知情同意。排除標準:(1)卵巢腫瘤或卵巢切除者;(2)原因不明陰道不規則出血;(3)因腫瘤或是內分泌疾病引起的骨質疏松;(4)近期服用過鈣劑、激素類等對骨代謝造成影響的藥物;(5)合并風濕疾病;(6)合并肝腎功能不全、消化功能紊亂;(7)合并甲狀腺或甲狀旁腺疾病。另選擇健康體檢的育齡期女性60 例為健康對照,年齡21～38 歲,平均(28.97±4.32) 歲;體重指數17.3～26.9 kg/m2, 平均(21.95±2.14)kg/m2。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 資料收集 記錄研究對象年齡、體重指數,測定收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C 反應蛋白(CRP)含量。

1.3 血管超聲檢測頸動脈粥樣硬化斑塊 采用超聲診斷儀(菲利普iE33)檢測圍絕經期婦女頸動脈粥樣硬化斑塊,探頭頻率9 MHz,受檢對象采取仰臥位,頸部暴露,頸部縱橫掃查,測定左、右頸動脈遠端10 mm 處IMT 值,取雙側最大數值的平均值,IMT＜1.0 mm 代表內膜正常;IMT≥1.0 且＜1.2 mm 代表內膜增厚;≥1.2 mm 代表斑塊形成。依照聲學特征將斑塊分為①低回聲:斑塊纖維帽較薄或顯示不清,內部主要呈現低回聲脂質成分;②中等回聲:斑塊纖維帽較厚,內部主要呈現中等回聲的纖維成分;③強回聲:斑塊內部回聲增強明顯,鈣化為主,深部衰減;④混合回聲:斑塊中20%以上面積聲學特征表現不一致,出現兩種或以上組織成分混合,可伴有出血。強、中等回聲為穩定斑塊;低、混合回聲為不穩定斑塊。

1.4 骨代謝標志物水平檢測 所有納入對象采集5 ml 空腹靜脈血,4 000 r/min 離心10 min 取上清液。采用酶聯免疫吸附試驗檢測抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP-5b)、骨特異性堿性磷酸酶B(BALP)、骨鈣素(BGP)水平,試劑盒由深圳晶美生物工程提供。

1.5 統計學方法 采用SPSS21.0 軟件進行F檢驗、t檢驗、Pearson 相關性分析及Logistic 回歸分析。

2 結 果

2.1 圍絕經期與育齡期婦女血清骨代謝指標及頸動脈IMT 值比較 圍絕經期婦女血清骨代謝指標BALP、BGP、TRAP-5b 水平顯著高于育齡期婦女,IMT 值顯著大于育齡期婦女(P＜0.001)。見表1。

表1 圍絕經期與育齡期婦女血清骨代謝指標及頸動脈IMT 值比較(±s)

表1 圍絕經期與育齡期婦女血清骨代謝指標及頸動脈IMT 值比較(±s)

組別nBALP(U/L)BGP(μg/L)TRAP-5b(U/L)IMT值圍絕經期286160.77±29.825.02±1.363.71±0.911.18±0.38育齡期60134.88±24.573.73±1.083.03±0.620.72±0.20 t/P 值6.290/＜0.0016.902/＜0.0015.522/＜0.0019.1 08/＜0.001

2.2 圍絕經期婦女斑塊形成組與非斑塊形成組血清骨代謝指標水平比較 將IMT≥1.2 mm 的圍絕經期婦女納入斑塊形成組(82 例,其中穩定斑塊53 例、不穩定斑塊29 例),＜1.2 mm 者納入非斑塊形成組(204 例,其中內膜正常93 例,內膜增厚111 例)。斑塊形成組血清骨代謝指標BALP、BGP、TRAP-5b 水平顯著高于非斑塊形成組(P＜0.05);非斑塊形成組中內膜增厚者顯著高于內膜正常者(P＜0.05)。見表2。

表2 圍絕經期婦女斑塊形成組與非斑塊形成組血清骨代謝指標水平比較(±s)

表2 圍絕經期婦女斑塊形成組與非斑塊形成組血清骨代謝指標水平比較(±s)

與斑塊形成組比較:1)P＜0.05;與內膜增厚比較:2)P＜0.05

組別nBALP(U/L)BGP(μg/L)TRAP-5b(U/L)82179.44±24.555.91±0.874.29±0.77非斑塊形成組 內膜增厚111常93 160.20±26.781)5.10±0.911)3.70±0.611)斑塊形成組內膜正144.99±28.451)2)4.14±0.741)2)3.21±0.801)2)F/P 值36.238/＜0.00196.075/＜0.00148.667/＜0.001

2.3 骨代謝指標與IMT 的相關性分析 血清BALP、BGP、TRAP-5b 水平分別與頸動脈IMT 值呈現正相關(r=0.303、0.211、0.254,均P＜0.05)。

2.4 影響圍絕經期婦女頸動脈斑塊形成的單因素分析 圍絕經期婦女斑塊形成組血清TG、LDL-C、CRP、BALP、BGP、TRAP-5b 水平顯著高于非斑塊形成組(P＜0.05,P＜0.001)。見表3。

表3 影響圍絕經期婦女頸動脈斑塊斑塊形成的單因素分析(±s)

表3 影響圍絕經期婦女頸動脈斑塊斑塊形成的單因素分析(±s)

組別n年齡(歲)BMI(kg/m2)SBP(mmHg)DBP(mmHg)TG(mmol/L)TC(mmol/L)5.811.42±0.295.20±1.02非斑塊形成組20450.21±1.8621.98±1.99115.86±9.2277.99±5.221.33±0.215.02±0.87 t/P 值1.586/0.1141.514/0.1311.417/0.1581.644/0.1012.921/0.0041.504/0.134組別nLDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L)CRP(mg/L)BALP(U/L)BGP(μg/L)TRAP-5b(U/L)斑塊形成組8249.82±1.9322.40±2.42117.51±8.0679.15±555.91±0.874.29±0.77非斑塊形成組2042.97±0.601.45±0.314.53±1.03153.27±27.334.66±0.823.48±0.71 t/P 值2.983/0.0030.685/0.4945.296/＜0.0017.534斑塊形成組823.23±0.811.42±0.395.27±1.16179.44±24./＜0.00111.455/＜0.0018.514/＜0.001

2.5 圍絕經期婦女頸動脈斑塊形成的影響因素分析 將上述差異有統計學意義項納入Logistic 回歸模型,以斑塊形成情況作為因變量,結果顯示血清TG、LDL-C、CRP 及骨代謝指標BALP、BGP、TRAP-5b 高表達是圍絕經期婦女頸動脈斑塊形成的獨立危險因素。見表4。

表4 圍絕經期婦女頸動脈斑塊形成的影響因素分析

2.6 頸動脈粥樣斑塊形成穩定與不穩定斑塊者血清骨代謝指標水平比較 圍絕經期婦女頸動脈粥樣斑塊形成者中穩定斑塊患者血清骨代謝指標BALP、BGP、TRAP-5b 水平顯著高于不穩定斑塊患者(P＜0.05)。見表5。

表5 頸動脈粥樣斑塊形成穩定與不穩定斑塊者血清骨代謝指標水平比較(±s)

表5 頸動脈粥樣斑塊形成穩定與不穩定斑塊者血清骨代謝指標水平比較(±s)

組別nBALP(U/L)BGP(μg/L) TRAP-5b(U/L)53176.01±19.715.79±0.674.14±0.59不穩定斑塊 29185.71±18.666.13±0.624.56±0.62 t/P 值穩定斑塊2.170/0.0332.254/0.0273.027/0.003

3 討 論

進入圍絕經期后,婦女體內雌激素的分泌開始減少,與此同時包括高血壓、冠心病、腦卒中等在內的心腦血管疾病風險大大增加〔7〕。本研究中圍絕經期婦女頸動脈IMT 值大于育齡期婦女,進入圍絕經期后,女性因雌激素分泌不足,血脂調控、血管壁保護功能降低,從而抗動脈硬化作用也隨之降低,從而促進動脈粥樣斑塊形成。

骨代謝是成骨細胞和破骨細胞的骨形成、骨吸收動態平衡過程,破骨細胞于骨表面黏附,促進骨吸收進程,同時成骨細胞向該處轉移,促進新骨形成,維持骨轉換相對穩定狀態〔8〕。既往研究顯示〔9〕,圍絕經期女性破骨細胞活性增強,骨吸收明顯增強。本研究中圍絕經期婦女血清BALP、BGP、TRAP-5b 水平高于育齡期婦女,其中BALP 由成骨細胞合成分泌,體內鈣缺乏時,內骨組織不能鈣化,成骨細胞不能向骨細胞轉化出現反饋性增生,血清BALP 測定可反映骨改變早期結果;BGP 是一種非膠原蛋白,由成骨細胞合成后在骨基質中沉積,維持骨礦化速率,反映骨組織轉化率;血清TRAP-5b 來源于破骨細胞,其血清表達水平不受肝腎功能的影響,是反映骨吸收的高敏感度指標,圍絕經期婦女血清BALP、BGP、TRAP-5b水平高于育齡期婦女,提示圍絕經期婦女骨吸收和骨轉換明顯高于育齡期婦女〔10,11〕。

動脈粥樣硬化進展中,動脈鈣化進展是其重要病理機制之一,和骨形成存在類似之處,血管的鈣化其本質和血管層面炎性因子誘導相關,此過程涉及成骨的激活、骨轉換加快、礦物質異常代謝等。動脈粥樣硬化可引起腦、心臟等受損,頸動脈是其常累及的動脈之一〔12〕。本研究中BALP、BGP、TRAP-5b 高表達與頸動脈粥樣斑塊形成相關,圍絕經期因卵巢功能較育齡期明顯下降,雌激素分泌大幅度減少,對破骨細胞形成的抑制有所減弱,進而骨吸收有所增加,隨之而來的骨形成也增加,形成高轉換率骨質疏松,BALP、BGP 和TRAP-5b 活性增加,骨轉換更加活躍,同時骨量丟失使骨硬化蛋白表達水平降低,削弱了成骨抑制作用,促進動脈粥樣硬化〔13,14〕。斑塊纖維帽基質降解和重塑中基質金屬蛋白酶(MMP)發揮了關鍵性作用,MMP-2、MMP-9 主要位于巨噬細胞浸潤的斑塊肩部,可加速降解纖維帽斑塊和正常組織交界區,破壞斑塊纖維帽完整性,使斑塊失穩定,易于破裂,而骨轉換活躍可誘導平滑肌細胞、巨噬細胞MMP-2、MMP-9 活性,血清MMP-2、MMP-9水平隨著骨轉換的增快而增加,反映骨吸收和骨重建水平,增加斑塊不穩定性〔15〕。

綜上,圍絕經期婦女骨吸收和骨轉換明顯高于育齡期,且其高轉換率是導致頸動脈粥樣硬化斑塊形成的危險因素,同時增加斑塊的不穩定性。