癌癥相關性疲乏評估量表研究進展與應用

苗璐，田劭丹，李加葵，王婧，陳信義

癌癥相關性疲乏（CRF）是與癌癥或癌癥治療相關、與近期活動不成比例、持續2個月以上的疲乏或疲憊感，是癌癥患者普遍存在的癥狀［1］。CRF患者所感知的疲乏感較健康個體更重，充足的睡眠及休息無法緩解，常伴有軀體、情緒、認知等方面的功能障礙，是具有身心雙重表現的疾病。一項美國癌癥患者治療相關癥狀的全國橫斷面調查顯示，80%（1 255/1 569）接受化療和/或放療的癌癥患者會感到疲乏［2］。另一項以白人為主（86.1%）的針對癌癥患者和幸存者的大型研究顯示，45%（983/2 177）的患者報告了中/重度疲乏［3］。國內一項回顧性調查顯示，64.89%（2 079/3 204）癌癥患者受到不同程度的CRF困擾［4］。

長期CRF狀態會加重患者疼痛、焦慮、睡眠障礙等其他癌癥相關癥狀，降低其完成治療的信心及配合度，影響其參與日常生活活動的能力及生活質量。癌癥患者的生存期隨著現代癌癥治療研究不斷進展而延長，因此CRF的管理逐漸被重視起來。繼美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）于2000年發布第一版CRF臨床指南且每年更新后，2021年9月中華醫學會腫瘤學分會也發布了國內第一部CRF指南——《中國癌癥相關性疲乏臨床實踐診療指南（2021年版）》［1］。在開展CRF相關研究時如何選擇合適的結局指標和評估方法十分關鍵。本文將對目前CRF相關研究中常用的幾種疲乏評估量表進行歸納，結合當前國內中醫藥研究需求，提出量表的選擇建議，旨在為臨床與科研中CRF評估量表的選擇以及量表的本土化發展提供建議及參考。

1 國內CRF量表使用現狀

CRF是無法用實驗室指標、影像學檢查等理化檢查量化的患者自覺癥狀，故需要借助量表評分才能直觀地呈現給醫生。臨床上進行量表選擇時需考慮患者認知水平、教育程度、年齡、疾病進展情況等個體因素，選擇能有效、準確反映患者目前疲乏水平的量表。檢索中國臨床試驗注冊中心自建庫至2021年12月間注冊題目中包含癌因性疲乏的37項研究，分析該37項研究使用的評估工具后發現，目前國內研究CRF的常用評估量表均來自國外，如簡易疲乏量表（BFI）、多維度疲乏癥狀量表（MFSI）、Piper疲乏自評量表（PFS）等，個別研究使用體力狀況ECOG評分、埃德蒙頓癥狀評估量表等非疲乏專用量表。37項研究中有31項涉及中醫藥領域，僅有11項研究使用中醫證候量表。所用中醫證候量表并不統一，研究者制訂中醫證候量表時側重的證候要點及條目池也有所差異，尚沒有專用的CRF中醫證候量表。

2 常用CRF量表分類

當前主流的分類方式是依據描述CRF維度數的多少將量表劃分為單維度量表和多維度量表兩大類。除去維度區別，量表受試群體范圍也有差異，可根據年齡、癌癥類型、疲乏感回顧時間長短、患者認知水平、填寫耗時等進行區別。臨床研究及CRF管理可酌情單用或聯合使用不同的評估量表。現通過檢索建庫至2021年12月間ClinicalTrials.gov及中國臨床試驗注冊中心中以癌因性疲乏（cancer-related fatigue）為研究對象的已注冊臨床試驗，排除未詳細說明所使用的疲乏量表的研究（ClinicalTrials.gov中檢索到133項，排除2項；中國臨床試驗注冊中心中檢索到37項，排除5項），摘錄研究中使用的癌因性疲乏結局評價量表，選取國內外臨床研究中的部分常用量表進行介紹。

2.1 單維度CRF評估量表 單維度疲乏量表僅針對疲乏程度設置問題，具有簡短、易完成的特點，但簡潔性和單維度可能導致量表對疲乏變化的靈敏度較差，難以體現個體疲乏的差異性。此外，評估癌癥患者癥狀及病情的綜合類量表中部分對CRF評估的子項已被驗證可作為獨立的CRF測評工具，故也將此類子量表歸于單維度量表中。

2.1.1 BFI BFI是1999年MENDOZA等［5］為快速評估患者疲乏程度開發的。BFI僅圍繞患者疲乏程度設置了9個條目，采用11級Likert評分法（0代表“沒有疲乏”，10代表“患者能想象到的最嚴重的疲乏”），對患者過去24 h內的疲乏程度及對其他能力的影響進行評分及輕、中、重度分層。BFI可適用于各種癌癥類型及病程階段，尤其適用于臨床前期篩查及晚期癌癥患者，但對患者長期疲乏狀態的評估及疲乏影響范圍評估欠具體。BFI驗證后的內部一致性為0.96，結構效度為0.81～0.92，未區分癌癥種類。BFI中文版［6］經驗證也具有良好的內部一致性及可靠性，國內不同文化程度和社會地位的患者均易理解。

2.1.2 視覺模擬疲乏評分量表 視覺模擬評分法（VAS）常被用于評估疼痛，患者在兩個極點（“不累”～“極累”）之間選一個點代表當下的感受，一般選用標有刻度的直尺。現使用VAS的疲乏量表有兩種：一種是僅1個問題，即評估當下的疲乏程度，該方法可對1 d內不同時間進行多次測評并橫向比較；另一種是疲乏視覺模擬評分法（VAS-F），由18個與疲乏主觀體驗有關的條目組成。VAS較Likert評分法對評估主體限制較少。兩種VAS疲乏評估中以VAS-F較為常用，VAS-F條目易于理解、用時少、耗費精力小，內部一致性為0.91～0.96，能感知睡眠正常受試者的早晚疲乏程度［7］。VAS-F回顧時間最長為24 h，不適合對更長時間的疲乏進行回顧測量。

2.1.3 單維10點數字評分量表（NRS） NRS與VAS相似，受試者使用0～10中的一個數字來描述當前狀況，常用于評估疼痛。用NRS描述疲乏程度無視覺功能上的限制，對文化水平要求也不高，甚至可以通過口頭詢問獲得，故對受試者人群限制比VAS更小，適用于臨床CRF患者的初篩及臨床試驗疲乏程度的頻繁評估。

2.1.4 歐洲癌癥治療與研究組織（EORTC）的問卷 EORTC開發了兩個相關量表：癌癥患者生活質量測定量表EORTC QLQ-C30［8］及 測 量 CRF 的 EORTC QLQ-FA12［9］。EORTC QLQ-C30是綜合類量表，用于評估患者的整體生存質量，包括5個評價功能的子量表及1個評價生存質量的子量表，6個量表共包含30個條目，其中3個條目描述疲乏，并已作為CRF獨立評估工具在兩項大規模研究［8，10］（每項研究的患者均超過2 000例）中使用。與其他疲乏專用量表相比，EORTC QLQ-C30測量的有效性、性能和靈敏度有限，盡管足夠簡潔，但不宜單獨作為晚期癌癥患者的疲乏評估工具。EORTC QLQFA12則是專為CRF設計的量表，由12個問題組成，采用4級Likert評分法，需與EORTC QLQ-C30配合使用。在對中國臨床試驗注冊中心中CRF相關研究進行檢索時發現，國內研究評估癌癥患者生活質量時常選用EORTC QLQ-C30，而評估CRF時大多未選用上述兩個量表。

2.2 多維度疲乏量表 多維度疲乏量表能夠綜合反映疲乏體驗多個維度的評分，對患者疲乏程度進行評估。例如疲乏一般情況、軀體功能、心理變化、活動量、認知功能等。評估內容更全面，但對文化水平較低、認知能力受損或疲乏癥狀嚴重的患者來說較為復雜，完成度易受影響。

2.2.1 PFS 初版的PFS由美國學者PIPER［11］于1990年設計發表，包含42項疲乏基線量表和40項疲乏現狀量表，使用0～100點VAS，從7個維度評估癌癥患者確診、治療6個月前及當下的疲乏。雖然足夠全面但填寫負擔過重，并且默認填寫者已確診為CRF，故需要配合初篩使用，對于臨床和科研使用過于復雜。1998年PIPER對第一版進行修訂，修訂后的PFS-R［12］針對患者當下進行評估，共22個條目，其中1個條目詢問疲乏持續時間。PFS-R采用11點Likert評分法，包含4個維度：行為影響與嚴重程度、情感、感官、認知與情緒，Cronbach's α系數約為0.97，這個結果使PIPER認為PFS-R條目仍存在冗余，進一步縮減為12個條目，即PFS-12［13］。《中國癌癥相關性疲乏臨床實踐診療指南（2021年版）》附表中提供了PFS-12中文版，標明重測信度為0.87～0.89［1］，推薦使用。經過兩次修改的PFS-12具有精煉、簡便且全面、準確的優點，其對于疲乏的評估是即刻的，在評估長期狀態時受限。

2.2.2 MFSI簡表 第一版MFSI共83項，由STEIN等［14］于1998年設計，后簡化為MFSI-SF。MFSI-SF評估過去1周的疲乏狀況，包含一般情況、身體、精神、情緒、精力5個維度，共30個條目，采用5點Likert評分法。2014年STEIN等［15］對1998—2013年期間報道MFSI-SF管理結果的文章進行了系統分析發現，Cronbach's α系數為0.83～0.93。研究顯示，MFSI-SF得分與抑郁和焦慮癥狀的測量值呈正相關，具有良好的心理測量特性。2011年一項MFSI-SF中文版的信效度分析結果顯示，中文版Cronbach's α系數為0.83～0.92，內容有效性為0.93，支持使用MFSI-SF-C作為測量中國人群疲乏的工具，并證明其也具有良好的心理測量特性，是評估中國癌癥患者CRF有效且全面的工具［16］。

2.2.3 疲乏癥狀量表（FSI） HANN等［17］設計的FSI評估1周內的疲乏程度、頻率、日變化以及對生活質量的影響，可區別不同時間的疲乏變化，共14個條目，采用11點Likert評分法，Cronbach's α系數為0.92～0.95，驗證內部一致性較好，但重測信度稍低。據此有研究指出CRF本身就是在不斷變化的主觀感受，不應以重測信度作為評價標準，這說明該量表隨時間的可變性較好［18］。FSI-C中文版也具有很好的信效度，Cronbach's α系數約為0.92，但在驗證時27%的患者表示FSI難以完成，故不適用于終末期患者［19］。

2.2.4 多維度疲乏量表（MFI-20） MFI-20由SMETS等［20］設計，由一般情況、軀體、心理、活動量和積極性5個維度構成，共20個條目，使用5點Likert評分法與VAS相結合的方法，完成難度適中，對于患者所處疾病階段無特殊要求。LENA等［21］研究驗證MFI-20具有良好的信效度，內部一致性為0.92，重測信度范圍為0.66～0.91，但另一項研究表明子量表間缺乏關聯性，側重于疲乏的不同方面，抑郁患者在5個子量表上的得分均較高，可能難以區分疲乏與抑郁［22］。

2.2.5 Schwartz癌 癥 疲 乏 量 表（SCFS） SCFS［23］為SCHWARTZ在1998年結合當時CRF定義設計，初版從4個維度（認知、身體、情感和時間）設置問題，共包含28個條目。修訂后的SCFS-6［24］僅有6個條目，包括2個維度：身體和感知，采用5點Likert評分法，評估患者近3 d的疲乏狀況；該量表的特點是每個條目僅由1個單詞構成，適用于疲乏程度較嚴重的患者。2006年，臺灣學者驗證SCFS-6中文版Cronbach's α系數為0.82［25］。SCFS-6簡單易行但稍欠全面，指南推薦將SCFS-6用于抗腫瘤治療中的患者。

2.2.6 癌 癥 疲 乏 量 表（CFS） 2000年 日 本 學 者OKUYAMA［26］設計的CFS，包含軀體、情感、認知3個維度，共15個條目，采用5點Likert評分法，Cronbach's α系數為0.63～0.86，OKUYAMA在研發該量表時發現即使是晚期癌癥患者也可以在2 min內完成該量表。張鳳玲等［27］驗證CFS中文版即CFS-C的Cronbach's α系數為0.63～0.86，重測信度為0.55～0.77，穩定性和有效性良好。CFS-C措辭通俗易懂，驗證過程中大部分患者可在2 min內完成，故可應用于晚期癌癥患者的CRF評估。

2.2.7 癌癥治療功能評估疲乏量表（FACT-F） FACT-F是由癌癥治療功能評定量表［28］（FACT）增加13個疲乏相關條目組成，與癌癥治療功能評估貧血量表（FACT-An，由FACT-F再加上7個與貧血相關但與疲乏無關的條目構成）共同由CELLA等［29］設計。FACT-F適用于正在接受癌癥治療的患者，共41個條目，5個維度：軀體性、社會家庭、情感性、功能性變化、疲乏。英文量表完成時間一般不超過10 min，后期FACIT系統將其應用范圍擴展為慢性病治療，更名為慢性病治療功能評估——疲乏量表（FACIT-F），因此FACT-F與FACIT-F實際上為同一量表。高昶等［30］對FACT-F中文版進行信效度分析，Cronbach's α系數為0.762，重測信度為0.865，穩定性及有效性良好。

3 臨床研究CRF量表選擇建議

由于CRF受主觀感受、情緒、社會等多因素影響，評估具有一定難度。現使用的CRF量表各有側重，在臨床及研究工作中需要臨床醫生選擇合適的量表，才能客觀反映出治療效果。若臨床試驗的對象為晚期、重癥癌癥患者或較難完成復雜量表的患者，應盡量選擇簡短、易完成的量表，如BFI、VAS、NRS、EORTC QLQ-C30中的 3個條目等；若以篩查為目的，選擇VAS、NRS兩個簡短的量表較好；若需要整體評估患者生活質量，則可選用安德森癥狀評估量表、EORTC QLQ-C30等綜合性量表；對非晚期重癥癌癥患者來說，PES這類多維度量表是一個全面可靠的選擇。此外，可根據研究內容的不同選擇相應的量表，例如進行癌癥與抑郁相關性的研究時可考慮使用癌因性疲乏抑郁量表（CRFDS）；同一研究中也可選擇兩種CRF量表進行評估，例如用單維度量表進行篩選，多維度量表進行療效評估等。

值得注意的是，多數國外設計的CRF量表具有跨文化、跨語言的問題，在選擇CRF量表前應注意此量表中文版是否經過信效度檢驗，若沒有，應先進行檢驗后再使用。

4 建立CRF中醫證候量表的必要性

由于CRF發病機制復雜，目前尚未有針對CRF的權威藥物治療方案，瑜伽、心理干預［31］、針刺療法［32］、中醫藥制劑［33］等被證實治療CRF有效。中醫臨床診療始終秉持“形神一體”的整體觀念，根據患者個體情況和情志變化因人、因時、因地辨證論治，臨床能夠有效減輕癌癥患者疲乏癥狀。在現代醫學發展模式大背景下，中醫藥治療CRF相關高質量臨床研究較少，需要進一步開展大規模的臨床研究，將中醫藥治療CRF的優勢傳承發展，惠及臨床患者。

當前國內已注冊CRF相關研究均使用上述國外設計的量表作為評估結局指標，以中醫藥干預為主的研究也鮮少使用中醫證候類量表。CRF作為一種癌癥相關身心疾病，以神疲乏力、氣短懶言、腰膝酸軟、情緒抑郁沮喪等為主要臨床表現，中醫學將其歸于“虛勞”“郁證”范疇，臨床辨證治療極具特色且頗有療效。在現代醫學的研究背景下，建立中醫藥治療優勢病種的標準診斷評估量表，將患者臨床中醫證候表現客觀量化，才能形成統一的辨證診斷標準，實現中醫辨證規范化，使更多患者受益。對于中醫藥治療CRF也是如此，盡管在臨床上中醫藥治療CRF表現出明顯優勢，但其療效缺乏較高質量的研究證據，未建立規范的中醫診療CRF路徑，臨床應用受限于中醫醫院且療效參差不齊，需要制訂更多的可被驗證及可重復使用的評價標準彌補該領域的空白。辨證論治是中醫診治疾病的基本原則之一，是對某一時刻患者癥狀及其變化的整體考量，在進行中醫藥干預相關研究時，使用規范的中醫證候量表觀察記錄其干預前后證候變化，對于中醫藥治療規范化、中醫藥療效評估、證候干預指向性及臨床組方應用與調整均十分必要。因此，CRF作為中醫藥治療的優勢病種之一，應當建立規范的CRF中醫證候量表并推廣使用。

制作中醫證候量表的前提首先是CRF關鍵證候要素的確立。中醫臨床辨證過程是一種多維度、內容復雜、相互關聯且可以無限組合變化的系統。因此，選擇辨證的最小單位，即證候要素進行證候量表制訂更可行。其次，對中醫證候的量化與記錄更適合使用多維度量表進行評價，中醫強調人的整體性，在診斷時，四診對于患者癥狀的采集十分重要，在療效評價時，由于中醫藥治療不僅限于針對一個簡單的癥狀，而是更注重調節整體氣血陰陽平衡，故多維度量表更能夠凸顯中醫藥治療的優勢，且更利于為探索中醫藥治療CRF提供研究思路。目前，國內缺乏涉及中醫證候量表的研究，張振等［34］從方法學角度提出了從“證候-證素-病癥”構建CRF中醫證候量表的思路。戴霞等［35］對中醫證候量表建立時癥狀體征及舌脈的量化方法進行初步探索，使用二值化處理體征、舌脈的思路，提出采用5點Likert評分法評價癥狀條目。盡管目前相關量表研究處于起步階段，但隨著CRF在國內關注度的提高，建立適用于我國癌癥患者的信度、效度均高的CRF中醫證候量表對于推進中醫藥臨床研究工作意義重大。

5 展望

CRF困擾著很大一部分癌癥患者及癌癥幸存者，給患者的日常工作和生活帶來了極大困擾。隨著目前醫學研究不斷進展，癌癥患者普遍獲得了更長的生存時間，對生活質量有了更高的要求，因此，腫瘤界對于CRF的關注度也逐年上升。搜索中國知網文獻數據庫，顯示2010年度發表CRF相關中文文獻僅51篇，2020年度發表CRF相關文獻則增長至331篇，數量增長近6倍。雖然國內CRF相關研究發展迅速，但目前國內已注冊研究使用的疲乏量表均源于國外，國內關于設計疲乏評估量表的研究數量極少。由于不同國家的文化背景不同，國民體質及生活習慣也有差異性，筆者認為，應綜合評估患者具體病情及相關治療方案，充分發揮中醫藥在CRF上的治療優勢，設計出符合我國國情且具有中醫特色的CRF量表，為我國CRF患者群體的臨床治療及研究提供更加準確、方便的測評工具。

作者貢獻：苗璐負責論文起草、編寫，檢索追溯文獻及文獻思路整理；田劭丹提出論文命題及國內中醫藥研究建立中醫量表的迫切需求，指導該論文撰寫并負責論文最終版本修訂檢查，對論文整體負責；李加葵負責檢索數據提取統計數據；王婧負責查找最新文獻，提出論文編寫框架結構；陳信義作為課題負責人，負責課題研究思路、方案設計及該論文撰寫指導。

本文無利益沖突。