血管衰老相關細胞模型的研究進展*

劉艷飛， 高蕊， 徐鳳芹， 劉玥

血管衰老相關細胞模型的研究進展*

劉艷飛1， 高蕊2， 徐鳳芹1， 劉玥3△

（1中國中醫科學院西苑醫院老年醫學二科，北京 100091；2中國中醫科學院西苑醫院臨床藥理研究所，北京 100091；3中國中醫科學院西苑醫院國家中醫心血管病臨床醫學研究中心，北京 100091）

血管衰老；細胞模型；衰老相關分泌表型

近年來，人類壽命顯著增加，人口老齡化現象越來越嚴重，以糖尿病、心血管疾病、癡呆和阿爾茨海默病為代表的增齡性疾病的發病率和死亡率逐年上升，人口老齡化嚴重影響了人類的身體健康和生活質量。衰老是生物體的必然結局，深入研究衰老及衰老相關疾病發生發展的機制，延緩衰老、減少衰老相關疾病的發生對人類健康事業具有重要意義。血管衰老是機體衰老的始動環節，而血管細胞衰老是血管衰老的病理基礎［1-2］，血管平滑肌細胞和血管內皮細胞均參與了血管衰老的過程［3］。構建血管衰老模型，模擬人類衰老表型是完善衰老機制和藥物研發等研究的重要工具。本文就近年來血管衰老相關細胞模型的建立方法進行綜述，為血管衰老相關研究提供參考。

1 細胞衰老的特征

細胞衰老是細胞在有限的分裂次數后，喪失合成DNA及增殖能力，細胞進入不可逆的生長停滯過程中，主要分為復制衰老和應激誘導的早熟衰老兩種類型。細胞在有限次數的分裂后，逐漸喪失合成DNA及增殖能力，但其基本代謝過程仍能維持，這種現象稱為復制衰老，又稱為生理性衰老，是正常細胞的必然結局［4］。細胞受到炎癥反應、氧化應激、DNA損傷和線粒體功能障礙等各種外界因素刺激造成永久的、不可逆的增殖停滯，稱為應激誘導的早熟衰老。細胞衰老的基本特征為細胞周期停滯、細胞間隙增寬、細胞體積增大、形狀扁平、凋亡抵抗等。細胞衰老時，衰老相關β-半乳糖苷酶（senescence-associated β-galactosidase， SA-β-Gal）活性升高，衰老相關蛋白p53、p21、p16等細胞周期抑制蛋白表達增加，它們可視為細胞衰老的主要標志物［5］。與凋亡細胞不同的是，衰老細胞仍有代謝活性，可分泌炎癥因子、生長因子、趨化因子、蛋白酶等衰老相關分泌表型（senescence-related secretory phenotype， SASP），這些SASP介質可誘導該細胞本身和周圍細胞進一步衰老，從而放大和擴散細胞衰老［6］。短期內衰老細胞的產生有助于機體胚胎發育、修復損傷和抑制腫瘤等，而衰老細胞長期積聚會導致機體衰老和衰老相關疾病的發生［7］。

2 血管衰老相關細胞模型

血管細胞衰老模型多種多樣，其建立方法主要為采用不同的誘導劑，如葡萄糖、棕櫚酸（palmitic acid， PA）、葡萄糖聯合PA、D-半乳糖（D-galactose， D-Gal）、過氧化氫（hydrogen peroxide， H2O2）、血管緊張素II（angiotensin II， Ang II）、氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein， Ox-LDL）等進行誘導，可根據研究內容的不同選擇不同的研究模型，使研究更具科學性。

2.1葡萄糖誘導的細胞衰老葡萄糖是人體必需的物質，正常生理狀態下參與機體的各種生理過程，但過量的葡萄糖可加重細胞功能障礙、引起細胞衰老。Khemais-Benkhiat等［8］建立血管細胞衰老模型時應用葡萄糖誘導的方法，高糖增加了內皮細胞的氧化應激水平，誘導組織因子和局部血管緊張素的表達，局部血管緊張素通過氧化還原作用上調鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白1（sodium-dependent glucose transporter 1， SGLT1）和SGLT2的表達，增加糖毒性，進而加速內皮細胞的衰老和功能障礙。將人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells， HUVECs）暴露于高濃度（25 mmol/L）和低濃度（1.5mmol/L）葡萄糖時會加速衰老標志物的出現，降低內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS）的活性，當HUVECs交替暴露于低濃度和高濃度葡萄糖時，衰老標記物和eNOS活性的降低會更快地出現［9］，該發現將有助于闡明與葡萄糖耐受不良相關的內皮功能障礙以完善糖尿病患者的治療方案。HUVECs在高糖條件下端粒長度縮短［10］，細胞在基底膜上形成小管網絡的能力受損［11］，從而誘導細胞衰老的發生。高糖處理的HUVECs后細胞內活性氧（reactive oxygen species， ROS）水平及炎癥相關因子腫瘤壞死因子α和白細胞介素6的表達增加，高糖可通過增加細胞內氧化應激和炎癥水平誘導細胞衰老［12］。除此之外，高糖具有神經系統毒性作用，可誘導神經細胞衰老，加速與增齡相關的神經元損傷。研究者選擇高濃度葡萄糖作為高糖應激條件誘導神經細胞后，神經細胞中ROS的產生增加，細胞活力降低，SA-β-Gal染色的衰老細胞增多，高糖培養液刺激下成功制備神經細胞衰老模型［13］。血管內皮功能障礙是糖尿病血管并發癥發生的始動因素，是糖尿病血管病變的早期標志。血糖代謝異常與細胞內皮功能障礙有關，在高糖環境中，血管內皮功能易發生紊亂，細胞活力降低，細胞增殖被抑制，內皮細胞逐漸衰老，高糖誘導的內皮細胞衰老和功能障礙亦是心血管風險增加的原因之一，高糖可通過誘導組織因子和局部血管緊張素的表達、加速端粒長度縮短、增加細胞內氧化應激、促進炎癥因子分泌等途徑促進血管細胞衰老。因此，基于糖代謝紊亂與血管內皮功能障礙之間的關系，高糖誘導的細胞衰老成為研究血管細胞衰老及相關疾病發生機制的重要模型。

2.2PA誘導的細胞衰老PA是人類血漿中常見的飽和脂肪酸，過量的PA可促進內皮功能障礙，誘導細胞損傷，加速細胞衰老［14］。PA處理胰島內皮細胞后細胞的SA-β-Gal染色的衰老細胞增多，衰老相關基因和的表達增加，細胞核體積增大、亮度增加，胰島內皮細胞出現衰老狀態與PA抑制Akt活化，Akt下游信號FoxO4的磷酸化降低有關［15］。棕櫚酸鈉孵育HUVECs后HUVECs表現出衰老相關特點，p62的表達水平增高，自噬體和溶酶體的融合降低可能是HUVECs衰老的原因［16］。PA誘導的高脂狀態可損傷血管內皮功能，加速細胞衰老，衰老的血管內皮細胞較正常細胞在形態和功能上更易于形成動脈粥樣硬化，促進血管衰老的發生。PA誘導的細胞衰老適用于研究體內高脂狀態與血管衰老及血管衰老相關疾病之間的關系。

2.3葡萄糖聯合PA誘導的細胞衰老臨床上，高糖、高脂環境加速血管內皮衰老和動脈粥樣硬化的發生。D-葡萄糖聯合PA培養人主動脈內皮細胞后細胞活力降低，SA-β-Gal染色細胞數量增加，p16和p21表達增加，線粒體ROS的產生增加，細胞增殖能力和線粒體膜電位水平降低，提示高糖聯合高脂可降低細胞線粒體膜電位，增加ROS生成引起的DNA損傷累積，加速血管內皮細胞的衰老進程［17-18］。同時，高糖和高脂可加重細胞內的炎癥狀態，促進細胞衰老［19］。高糖和高脂刺激可造成血管內皮完整性喪失和功能紊亂，加速血管衰老，促進血管并發癥的形成。體外高葡萄糖和PA聯合模擬人類體內糖脂代謝異常誘導的細胞衰老，探索高糖高脂與血管衰老之間的關系及可能機制，有助于尋找延緩血管衰老的方法。

2.4D-Gal誘導細胞衰老正常狀態下，D-Gal經肝臟代謝成葡萄糖；當D-Gal濃度較高時，細胞活力降低，衰老細胞增加。D-Gal廣泛應用于構建實驗性細胞衰老模型，是經典的衰老細胞模型構建方法。用含D-Gal的培養液孵育血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells， VSMCs）后，SA-β-Gal陽性染色衰老細胞增多，衰老相關蛋白p16、p21和p53表達增加，細胞停滯于G1期不能進入S期，提示D-Gal可使細胞周期停滯并引起VSMCs衰老［20］。D-Gal處理H9c2細胞后SA-β-Gal陽性染色衰老細胞增多，細胞中CD38表達和ROS含量顯著增加，提示D-Gal可增加心肌細胞的氧化應激并促進細胞衰老［21］。

2.5H2O2誘導細胞衰老氧化損傷是細胞衰老模型常用的方法，H2O2作為小分子氧化劑可通過生物膜系統誘導氧化應激引起細胞的衰老，因而可用于氧化損傷致血管細胞衰老模型的建立。H2O2作用于HUVECs后細胞體積增大、邊界不清，SA-β-Gal染色細胞增多；H2O2引起HUVECs衰老的機制與下調自噬活性［22］、自噬相關蛋白beclin-1和LC3-II表達減少［23］、SIRT1蛋白表達減少［24］等相關。H2O2預處理HUVECs后炎癥因子分泌增多，氧化應激增加，即H2O2通過誘導慢性炎癥和氧化應激促進細胞衰老［25-26］。

2.6Ang II誘導細胞衰老Ang II作為刺激因素可加速細胞衰老［27］。含Ang II的完全培養液作用于HUVECs后，SA-β-Gal染色陽性細胞明顯增多，ROS生成增多，p53和發動蛋白相關蛋白1（dynamin-related protein 1， Drp1）表達增加，其機制是Ang II增加乙酰化修飾，從而誘導Drp1表達，最終導致HUVECs衰老［28］。Ang II可誘導血管細胞線粒體裂變和內質網應激，促進炎性表型分泌，抑制p53的泛素化和降解，加速血管細胞衰老［29-30］。有研究報道，Ang II可使α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7 nicotinic acetylcholine receptor， α7 nAChR）活性降低，激活α7 nAChR可緩解Ang II誘導的VSMCs衰老，α7 nAChR可能是治療Ang II相關血管衰老疾病的潛在靶點［31］。Ang II在血管衰老中的作用得到越來越多的重視，衰老機體組織中Ang II分泌增多，使用Ang II受體拮抗劑或血管緊張素轉換酶抑制劑后可逆轉血管增齡的改變［32］。Ang II與血管衰老關系密切，Ang II是衰老相關性血管疾病（如高血壓、冠心病等）發生發展的重要病理因素，Ang II可通過誘導內皮細胞衰老引起內皮功能失調。深入研究Ang II在血管衰老中的作用，有望為延緩Ang II相關血管衰老疾病提供策略。

2.7Ox-LDL誘導細胞衰老生理狀態下機體含有豐富的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL），LDL在多重因素作用下易被氧化成Ox-LDL，過多的Ox-LDL可引起內皮功能障礙，從而誘導細胞衰老［33］。Ox-LDL可降低人冠狀動脈內皮細胞活力，衰老相關蛋白p53和p16的表達顯著增加，在此過程中，細胞自噬及清除能力均顯著降低，Ox-LDL可通過抑制自噬誘導細胞衰老［34］。另有研究報道，Ox-LDL使ROS生成增加，提示Ox-LDL可通過氧化應激誘導血管細胞衰老［35］。血管衰老與動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）密切相關。AS是以血管壁脂質沉積為特征的慢性血管疾病，從循環攝取的LDL在動脈壁轉變為Ox-LDL；Ox-LDL可損傷血管內皮功能而誘導細胞衰老，促進AS，加速血管衰老；Ox-LDL被認為是AS的獨立危險因素，與易損斑塊密切相關［34］。Ox-LDL誘導可建立血管細胞衰老模型，深入研究Ox-LDL在血管細胞衰老中的作用有助于臨床調控AS、延緩血管衰老。

3 總結

衰老是一個復雜的生物過程，除了外在的衰老表現，其主要特征是組織和器官的功能下降、結構退化、適應性和順應性減低，增加多種慢性疾病的發病率和死亡［36］。探索衰老的發生機制、延緩衰老相關疾病的發生具有重要意義。構建血管衰老相關細胞模型、模擬人類衰老表型是完善衰老機制和藥物研發等研究的重要工具之一。根據血管衰老及血管衰老相關疾病形成的病因進行干預，進而構建符合研究需要的病理模型，可以用于研發新藥或驗證科學假說。

復制性衰老更貼近衰老的真實狀態，但其實驗周期較長、耗費較多的人力物力財力，而誘導型衰老造模時間較短，模型容易成功，但是其亦存在一定的缺點。模型建立過程中，不同誘導劑的使用對細胞產生一定的損傷，而誘導劑造成的損傷在細胞的自然衰老過程可能較少出現，因此誘導劑建立的血管細胞衰老模型與自然衰老模型可能存在一定的差異［37］。通過對不同物質誘導血管衰老相關細胞模型的方法進行比較可知，誘導劑的使用濃度存在較大差異，這可能與實驗選用的細胞種類不同、造模時間長短不同有關。成功構建血管衰老細胞模型是研究開始的重要前提，而血管衰老細胞模型多種多樣，各具特色，應根據擬開展的具體研究內容、研究目的的不同選擇更為合適的模型，以期與臨床病理表現相符，使研究更具科學性。不同方法誘導建立不同的血管衰老細胞模型有其不同的適用研究內容，如氧化損傷是細胞衰老模型常用的方法，H2O2可用于氧化損傷致血管細胞衰老模型的建立［38］；高糖、高脂的使用可模擬糖脂代謝紊亂對血管細胞衰老的影響；Ang II是衰老相關性血管疾病（如高血壓、冠心病等）發生發展的重要病理因素，其與血管細胞的異常增殖和遷移、氧化應激、血管炎癥等有關［28］。

血管衰老細胞模型建立成功與否需要有相關指標的驗證，但目前對于不同方法誘導模型評價時選用的衰老相關檢測指標尚無統一標準，不同的研究選用的指標不盡相同，多數文獻選用SA-β-Gal染色、細胞形態改變、衰老相關蛋白累積、細胞周期改變等指標進行細胞衰老模型的驗證。模型建立過程中誘導劑的使用濃度及造模時間存在較大差異。因此，后續開展血管衰老和血管衰老疾病相關體外實驗研究時應注重血管衰老細胞模型的建立及評價，為血管衰老疾病的防治提供更多科學依據。

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Research advances on vascular aging-related cellular models

LIU Yan-fei1， GAO Rui2， XU Feng-qin1， LIU Yue3△

（1，，100091，；2，，100091，；3，，100091，）

Vascular aging is the initial stage of aging. The establishment of vascular aging model is critical to the investigation and drug selection of aging. Different inducers such as glucose， palmitic acid （PA）， glucose combined with PA， D-galactose， hydrogen peroxide， angiotensin II， oxidized low-density lipoprotein have been reported to contribute to vascular aging. Here we review different vascular aging-related cellular models used in recent years.

Vascular aging； Celluar model； Senescence-related secretory phenotype

R363； R329.2+5

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.03.024

1000-4718（2022）03-0572-05

2021-10-09

2022-01-14

［基金項目］國家自然科學基金優秀青年基金資助項目（No. 82022076）；中國中醫科學院優秀青年科技人才培養專項（No. ZZ15-YQ-017）

Tel： 010-62835303； E-mail： liuyueheart@hotmail.com

（責任編輯：林白霜，羅森）