免疫檢查點抑制劑相關性肺炎發病及治療的中醫思考*

陳 晨 賈立群 婁彥妮 索菲婭 鄭佳彬△

（1.北京中醫藥大學，北京 100000；2.中日友好醫院，北京 100000）

近年來，免疫治療作為惡性腫瘤新的管理及治療方法越來越受到重視，免疫治療通過調動機體的免疫系統，降低腫瘤細胞的免疫逃逸從而達到清除腫瘤細胞的目的［1］。目前臨床應用的藥物主要是免疫檢查點抑制劑（ICIs），包括程序性細胞死亡蛋白-1及其配體（PD-1/PD-L1）抑制劑，細胞毒性T淋巴細胞抗原-4。免疫系統激活后，其不僅作用于腫瘤，同時可能攻擊身體的其他組織，常見的包括皮膚、結腸、肺、心臟等［2］。ICIs相關性肺炎（CIP）的發病率在13%～19%之間，少數可進展導致死亡［3］。CIP缺乏特異的臨床癥狀、影像表現及血液化驗表現，部分難以除外感染，臨床認識不足。目前CIP的臨床管理為依據癥狀及胸部影像分級，需要暫停或永久停止免疫治療，應用糖皮質激素抗感染治療，但其中仍有10%～17%的患者最終死亡［4］。大劑量應用激素增加了患者繼發肺部感染的風險，并且糖皮質激素在中醫藥理論中被認為是助陽生熱之藥，能耗津生熱，久用可造成血瘀、腎虛及正氣耗傷［5］。同時，糖皮質激素僅作為治療手段，目前臨床管理缺乏預防的措施。中醫藥是免疫調節的重要手段，在部分研究中已被證實，中藥與免疫治療藥物聯用可以減毒增效，降低免疫治療不良反應發生率、降低嚴重程度、延緩發病等，起到預防并治療免疫藥物不良反應的作用［6-7］。因此，中醫藥在治療ICIs相關不良反應的潛在作用需要進一步研究。CIP影響免疫治療的進行，延誤癌癥治療，目前治療手段不能滿足臨床需求。為充分發揮中醫藥在治療CIP中的優勢，本文對CIP的發病及治療進行中醫理論探討。

1 免疫檢查點抑制劑的中醫屬性

中藥藥性的認識主要是通過藥物作用于機體所表現出的藥物效應來進行定義，即“以效識性”［8］。陳泓志等［9］通過以效識性，認為PD-1/PD-L1抑制劑當屬性溫熱、升浮，味辛，歸肺、脾、胃經，有小毒。ICIs作用于人體，可以調動激活免疫系統，增加細胞免疫能力，藥性當屬陽熱，其不良反應主要是機體多器官免疫功能亢進，包括皮膚毒性、甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進、結腸炎、肝毒性等，臨床表現見心動過速、心悸、皮膚瘙癢干燥、水樣便或血便等，為陰虛內熱之象［10］。氣升浮、味辛也與其作用效果相符，而歸經還應加上歸肝經。因ICIs的常見不良反應還包括肝毒性及甲狀腺炎、甲亢等，甲亢、甲狀腺炎屬中醫“癭病”范疇，其基本病機是肝氣不舒，內郁化火，肝氣郁滯，因此ICIs的歸經還應加上歸肝經［11］。王寅［12］對53例非小細胞肺癌患者進行使用PD-1抑制劑前后中醫證型的對比研究，結果提示應用PD-1抑制劑后，患者飲食減少、口咽干燥較前增多，淡紅舌、白厚苔減少，紅舌、裂紋、無苔增多；滑脈減少，數脈、細脈增加等陰虛內熱的表現。目前對于ICIs的中醫屬性的研究較少，結合筆者對于臨床應用ICIs的經驗，推測ICIs的中醫屬性可能為：性陽熱、升浮，味辛，歸肺、脾、胃、肝經，有小毒，易傷陰而生內熱。

2 CIP易感人群的特征

CIP發病的危險因素包括肺部疾病史如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺纖維化、間質性肺疾病，吸煙史，年齡在70歲以上，胸部放療史，聯合靶向藥物、化療藥物等［13］。有上述特征者則為CIP的易感人群。其中肺部疾病史多為肺臟本虛。慢性阻塞性肺疾病急性期以痰濁阻肺、肺氣不降為主要病機，但緩解期以肺腎兩虛為主，包括肺腎氣虛、肺腎陰虛［14］。哮喘緩解期的重要病機同樣包括肺腎兩虛［15］。肺纖維化、間質性肺病病位累及肺、脾、腎，以氣虛、痰瘀、血瘀為關鍵病機，肺腎兩虛同樣是重要病機［16］。在中醫理論中，煙草性屬辛溫，性熱燥澀，久用毒入太陰，耗傷氣陰，如張景岳所言“久服肺焦”［17］。除此之外，老年人存在臟腑氣血陰陽本已不足的問題，聯合辛熱的化療藥物也容易加重陰傷內熱。放射線在中醫理論可歸為電離毒，具有暴戾性、火熱性、頑固性的特點，可以直接損傷臟腑［18］。既往胸部放療的中醫病機應為肺陰受灼，肺絡受損，并且有余邪固結。綜上所述，肺腎氣陰不足、肺絡受損、肺絡余邪留戀、肺內痰瘀內停者，接受ICIs治療后更易產生CIP。

3 CIP的中醫病機

根據免疫作用機制，CIP被認為是一種特殊的免疫介導的間質性肺疾病，目前西醫學臨床管理也是參照間質性肺病的治療。主要癥狀為干咳、喘憋、呼吸困難，少數可出現咯痰、痰中帶血或胸痛［19］。影像表現為雙肺彌漫性病變。其癥狀、體征與影像表現與其余類型的間質性肺病類似，尤其是放射性肺炎。因此其中醫認識可參照間質性肺疾病的理論。

間質性肺病在中醫理論中歸屬于“肺痹”的范疇。肺為嬌臟，無論外感或內傷，都易受邪。肺一受邪，則易傷肺之本臟。肺金生腎水，肺虛日久則易傷腎，而成肺腎兩虛。肺為水之上源，腎為水之下源。肺腎一虛，則水液運化失其所制，水液停留而成痰飲。肺為貯痰之器，痰飲易內停于肺。肺主一身之氣，腎主納氣，氣為血之帥，肺腎一虛則全身之氣易虛，血液運行不暢。肺痹的辨證可分為痰濁阻肺證、痰熱蘊肺證、陰虛內熱證、肺氣虛證、肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證及血瘀證7個證型［20］。病機特點主要表現為虛實夾雜，本虛標實，其中虛、痰、瘀為本病病理關鍵［21］。

CIP作為一種特殊類型的間質性肺病，既有以上肺痹病的共性，又有其特有的性質。CIP與放射性肺炎的相似性除癥狀、體征、影像表現以外，還包括發病原因、免疫學特征等。放射性肺炎發病原因主要為火熱毒邪灼傷肺絡，免疫學特征主要體現為肺組織免疫微環境穩態失衡，產生炎性趨化和Treg耗竭等，這些都與CIP存在相似性［22］。因此，CIP的中醫病機可以參考放射性肺炎的研究。放射性肺炎中醫病機為肺之氣陰兩虛，痰熱瘀血內停［23］。CIP患者為惡性腫瘤患者，惡性腫瘤患者多屬虛實夾雜，以氣血陰陽虧虛為本，痰、瘀、寒、毒凝結為標［24］。一項薈萃分析顯示，非小細胞肺癌的CIP發生率及嚴重程度均高于其余瘤種［25］。肺癌患者以肺臟本臟虧虛，并且痰濕瘀毒停于肺臟而成肺部癥結，因此病位在肺。應用ICIs時，因為其性陽熱，升浮，味辛，能歸于肺經，辛能散滯，雖能消散有形的痰瘀毒結，對腫瘤有治療作用，但其藥性極易傷及肺之氣陰，肺之正氣受損，肺中小絡脈不通，又易蘊生痰、瘀，多處絡脈阻滯，因此可見肺部彌漫病變。腫瘤患者多病程日久，久病易入腎，尤其是肺臟本虛者，更易兼有腎虛的病機，而成肺腎兩虛。此病機特點與其易感人群的特征相符合，易感人群為本有肺腎兩虛、肺絡受損、痰瘀內停者，在應用ICIs時，這些病理過程更容易加劇，因此更易產生CIP。同時，結合CIP的典型表現，因肺之氣陰不足，不能主氣，宣降失司，肺中絡脈不通，兼有腎虛不能納氣，因此可見干咳喘憋、呼吸困難。

綜上所述，CIP作為間質性肺病的一種類型，有間質性肺病的共性特征，但也有其特征，與放射性肺炎相似。CIP的中醫病機以肺之氣陰兩虛，或肺腎兩虛，兼有肺中痰瘀阻滯絡脈，絡脈不通為主，治法當以扶正與通絡為主。

4 扶正與通絡法治療CIP

4.1 扶正法

4.1.1 益氣養陰法 肺之本臟不足是CIP的基本病機。補肺之法的要點在于補養氣陰，補中寓行，行氣而不燥。結合腫瘤患者體質特點及ICIs的藥性，本臟不足多歸之于氣陰兩虛，因此補益肺之氣陰是扶正法的重點。補益肺之氣陰用藥如麥冬、五味子、粳米之類，取《外臺秘要》補肺湯之意，麥冬養肺陰，粳米補肺氣，五味子斂肺之氣陰。補肺氣之藥還包括黨參、黃芪等，二者兼補肺脾，黃芪氣偏升提，能引藥上行。養陰之品如北沙參、玉竹、川貝之類也可應用。CIP基本病機為肺虛導致氣機宣降失司，因此補肺時應注意氣陰同補，補中寓行。在補肺的同時注重宣降肺氣，如補肺湯中款冬花降肺氣之意，款冬花蜜制，既可潤肺，也能降肺氣；或如曾靜玲等［26］擬定的益氣養陰活血方，方中加入杏仁能降肺止咳，兼能潤肺，如《長沙藥解》中言“能潤肺腸之枯燥”，降氣行氣而不燥。行氣且性燥之品應用時則應注意，如陳皮、半夏、厚樸等藥，能燥濕祛痰，若無痰濕證時，過用可能傷陰。

4.1.2 補肺益腎法 對于CIP患者，扶正法更常用的當是補肺益腎法。一者，惡性腫瘤患者的慢性病程及ICIs的藥性，導致了CIP患者多見肺腎兩虛。二者，從五行生化的角度而言，肺金生腎水，腎水又可上濟五臟，因而金水相生，腎水不足更加重肺金的虧虛。從上述兩角度而言，補肺益腎既是病機所需，又是更好的補肺之法。

補肺益腎的要點在于金水相生，補而不能滋膩礙氣。六味地黃丸方作為補腎的母方，因其三補三瀉，補中有瀉，適用于養腎之陰。金水相生的方劑如麥味地黃丸，即在地黃丸基礎上佐以麥冬以養肺陰，五味子斂肺氣陰，養陰斂肺，又能滋養腎水以上濟肺金，符合金水相生之意［27］。滋養腎陰還可加入女貞子、枸杞子，陰虛有熱可加入知母，這些藥物都能入肺、腎二經。女貞子能補益肝腎，并且在《本草經解》中記載“氣平益肺”，能補益肺腎。枸杞子能補益肝腎并滋陰潤肺。下焦真陰不足，不能收斂元陽者，可用貞元飲加味。貞元飲出自《景岳全書》，原書治療“氣短似喘，呼吸急促……氣脫證也”，方中用大劑量熟地，佐以當歸、炙甘草。原方熟地可以重用至2兩，藥性重墜，直補真陰，引上脫的元陽回歸腎中。真陰不足，元陽浮越而見喘脫者，可加入蛤蚧、山茱萸肉等，山茱萸肉大劑量仿張錫純來復湯之意，可以“收斂元氣”［28］。補肺益腎應注意金水相生，用藥能入肺腎二經，并且補中有行，補中有瀉，以防止滋膩礙氣，導致肺氣不通。

4.2 通絡法

絡脈阻滯是CIP的另一基本病機。絡病學說現在被應用于間質性肺病的診治中［29］。由于肺脾腎不足，正氣無權，化生痰瘀，痰瘀內停，病程日久，阻滯絡脈，為“久病入絡”。絡脈為運行氣血、輸布津液的通路，絡脈受阻，更化生痰瘀，又加重了絡脈的阻滯。這個致病過程也適用于CIP的發病過程。ICIs雖可辛散結滯，散有形之癥瘕，卻導致病入絡脈，絡脈廣泛不通而成CIP。因此通絡法是CIP的基本治法之一。

4.2.1 化瘀通絡法 通絡當以化瘀為首要。化瘀通絡要點在于化瘀而不傷正，可配伍通絡之品。代表方劑如血府逐瘀湯、補陽還五湯、丹參飲。血府逐瘀湯以行氣活血為法，是活血化瘀的基本方，原書記載“治胸中血府血瘀之癥”，可見胸悶胸痛等。宋遠瑛［30］的臨床研究證實，血府逐瘀湯可以改善特發性肺纖維化患者生活質量，延緩病理過程。補陽還五湯是益氣活血的代表方劑，方中黃芪補元氣，并在活血化瘀藥中佐以地龍通行經絡，契合CIP的病機，該方劑同樣在肺纖維化治療中得到重視［31］。丹參飲為治療胸痛的良方，重用丹參，活血而能養血，活血不傷正。除此之外，可配伍通絡之品，搜剔絡邪的蟲類藥，如全蝎、蜈蚣等也可加入，總之以通絡而不傷正為要點。

4.2.2 祛痰通絡法 痰是CIP病程中阻滯脈絡的重要病理產物。雖然CIP患者咳痰的癥狀少見，但從影像而言，肺中的彌漫病變可作為無形之痰看待［32］。祛痰通絡的代表方劑如二陳湯、三子養親湯、柴芩溫膽湯等。二陳湯是治痰的祖方，無論有形或無形之痰皆可用。原書記述治“胸膈痞塞，導胸膈之痰，并能健脾祛濕”。三子養親湯組方為萊菔子、紫蘇子、白芥子，能降氣利胸膈，氣行則痰行，為治標之用，因此可以與二陳湯合用，常用于治療痰濕阻肺證［33］。柴芩溫膽湯為治療痰熱內蘊證時使用。柴芩溫膽湯在溫膽湯基礎上，加用調理少陽樞機之品，同時可理胸膈之氣，范伏元［34］用此方加減治療肺間質病變以清痰熱。祛痰中也可加入僵蠶、地龍等通經之藥，可以更好地祛絡脈之痰。

臨床應用中，患者病機往往較復雜，正虛與絡阻往往同時存在。肺腎兩虛，或肺脾腎虛，可見與痰瘀阻絡同時存在。這種情況下就應該扶正與通絡法并用，將上述治法融會貫通。或區分主次、或區分先后，或二者并行。扶正而不能滋膩礙氣，以防痰瘀固結；通絡而不能傷正，以防正氣更傷。除此之外，對于臨床上行之有效的驗方，若病位病機相同，在辨證論治原則指導下，可以異病同治，應用于CIP的治療。如對于放射性肺炎，中日友好醫院院內制劑平肺口服液以養陰清肺、化痰散結為法，方中以百合、麥冬、五味子等補益肺之氣陰，瓜蔞、桑白皮、浙貝母、魚腥草、白花蛇舌草等祛肺中痰熱，扶正與祛痰并用，可以減輕放射性肺炎的癥狀、降低其發生率及嚴重程度，并且其本身即具有抗癌作用［35］。從病因病位病機而言，其用方符合CIP的證型特征，可以將其應用于CIP的治療中。總體而言，臨床應用時，圓機活法是取得療效的關鍵。

5 結 語

CIP是當今免疫治療的常見不良反應。其發病機制尚不明確，目前缺少針對性治療方法。ICIs作為新的治療藥物，未在傳統中醫認知范圍內，其不良反應的出現也給中醫學帶來挑戰。中醫學的特點在于，在中醫理論的指導下，我們可以認識新的藥物的中藥化屬性，結合藥物作用于人體后出現的癥狀體征，推論出藥物在人體內的作用趨勢及作用特點，從而認識其不良反應。這也是中醫學對于現代醫學的一種融會貫通。中醫學在漫長的發展歷史中，就是不斷接受挑戰，在此過程中又不斷吸納其他學科的特點而成，由此中醫學一直保持強大的生命力。在當今中西醫結合發展仍然任重道遠。本文從中醫理論出發探討對于CIP的認識，以期為后續研究提供參考。