光療在晝夜節律睡眠-覺醒障礙中的應用進展

陳鳳，樊梅，向婷，潘集陽*

本文文獻檢索策略：

以“Light therapy，Phototherapy，Circadian rhythm，Circadian rhythm sleep-wake disorder”為英文關鍵詞，檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網數據庫中的相關文獻，檢索時間為建庫至2021年6月，納入標準為已發表的文獻且可閱讀該文獻的全部正文內容；排除標準為與研究問題無關、無法找到摘要和全文信息或重復的文獻。

晝夜節律睡眠-覺醒障礙（circadian rhythm sleep-wake disorder，CRSWD）是由于人體的內源性晝夜節律系統與外部的24 h晝夜周期失調所致的一類睡眠疾病，以失眠和/或日間嗜睡為主要臨床表現。研究表明，晝夜節律失調不僅對生活、職業和社會參與［1］以及認知功能有負面影響［2］，還與各種慢性疾病（包括心血管疾病、代謝性疾病和癌癥等）［3-5］有關，且長期睡眠不足還會增加抑郁癥、焦慮癥等精神疾病的發病風險［6-7］。目前，CRSWD的治療方法主要為外源性褪黑激素治療和光療，前者起效快，但可能會引發血壓升高、頭痛、頭暈、惡心和嗜睡等不良反應［8］；光療起效雖慢，但沒有藥物治療相關的耐藥或依賴等反應，是一種兼顧療效、耐受性和安全性的治療手段［9］。目前國內關于光療對CRSWD治療效果的研究并不多。本文主要對CRSWD的發病機制、光療機制和療效進行綜述和分析。

1 CRSWD分類

根據國際睡眠障礙分類第三版［10］（international classification of sleep disorders，ICSD-3）CRSWD大致可分為3類：（1）由于內源性晝夜節律改變引起的睡眠障礙，包括睡眠時相后移綜合征（delayed sleep-wake phase disorder，DSWPD）、睡眠時相前移綜合征（advanced sleep-wake phase disorder，ASWPD）和非24 h睡眠覺醒節律障礙（non-24-hour sleep-wake rhythm disorder，N24SWD）。（2）由于外源性環境改變導致覺醒時間與內在的晝夜節律不匹配而引起的睡眠障礙〔倒班綜合征（Shift work disorder）以及時差綜合征（Jet lag disorder）〕。（3）生物鐘機制的異常〔不規律睡眠節律障礙 （irregular sleep-wake rhythm disorder，ISWRD）〕。

2 CRSWD發病機制

2.1 DSWPD DSWPD的確切病因目前尚未明確。研究發現，DSWPD主要與晝夜節律的顯著延遲、較慢的睡眠穩態驅動力積累有關［11］。研究表明tau蛋白的異常也可能是其發病機制之一，tau蛋白越多，晝夜節律延遲的趨勢就會增加，患者的睡眠時間也隨之延遲；并且研究發現，某些特定的基因型差異與tau蛋白和晝夜節律有關，其中最主要的是hPer3 基因多態性，此外，hPer1、hPer2和hCLOCK基因多態性也與DSWPD 有關［12-13］。

2.2 ASWPD 由于ASWPD導致的社會損害較少，就診率較低，臨床診斷為ASWPD比DSWPD的患者較少，相關研究也較少，其發病機制目前尚不清楚。但有研究表明，ASWPD具有家族性常染色體顯性遺傳特點，可能與決定晝夜節律周期的核心時鐘基因hPer2（一種對光線重置效果至關重要的基因）有關［14-15］。

2.3 N24SWD N24SWD在臨床上比較少見，且大部分患者為盲人，這可能是因為盲人對晝夜節律的敏感性低或缺乏光暴露，使睡眠-覺醒周期遵循個體自身的大約24.2 h的內源性周期長度，導致與24 h的晝夜節律相位不同步，從而出現睡眠-覺醒周期紊亂［16］。

2.4 倒班綜合征和時差綜合征 倒班綜合征主要是由睡眠-覺醒周期的晝夜節律與需要的睡眠時間之間的失調導致［17］。時差綜合征是一種與跨時區旅行有關的暫時性晝夜節律紊亂，即由內源性生物鐘產生的睡眠-覺醒周期的時間和新時區所需的時間不一致，相關癥狀在旅行后1～2 d出現［18］。一般認為向東飛行比向西飛行更容易出現睡眠問題（因為從東向西飛行需要睡眠提前而不是睡眠延遲），也可能會因此進一步影響旅行過程中的睡眠質量和睡眠時間［19］。這主要是由于內部生物鐘的時間相對于新時區的光照和黑暗模式暫時錯位造成的，包括跨越的時區數、旅行方向、相對于當地時間的晝夜節律基線階段、光線暴露史以及個體的敏感性等［20-21］。

2.5 ISWRD ISWRD是一種無明顯睡眠-覺醒模式的晝夜節律障礙，最常見于神經發育遲緩兒童和神經退行性疾病成人，其特征是睡眠-覺醒周期的晝夜節律模式相對缺乏。在極端的情況下，睡眠時間幾乎在白天和晚上隨機分布。ISWRD患者的晝夜節律無法明確界定，病因可能包括晝夜節律調節功能障礙和環境因素兩個方面［22］：（1）可能是視網膜或視神經功能障礙導致的光通路受損；（2）可能是褪黑激素分泌異常導致的。此外，社會環境的改變也可能是其發病機制，ISWRD患者常被認為是由于神經功能障礙（如癡呆、智力遲緩或腦損傷）或由于周期性同步暴露不足（如光照、體育活動或社會互動）所致，而這又會進一步導致疾病進展［23］；而在其他方面均健康的人群中，ISWRD可能是由于睡眠衛生不良導致。

3 光療的機制

光療的機制主要是通過光照影響下丘腦前部的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）從而影響褪黑素的分泌。對人類來說，睡眠主要是由內穩態過程（清醒時睡眠壓力上升/睡覺時下降）和晝夜節律起搏器之間的相互作用調節的。

SCN承載著主要的晝夜節律起搏器，在不受時間線索的影響下，人類的內源性晝夜節律長于24 h，約為24.2 h［24］。因此，為了與外界的晝夜周期（24 h）同步，SCN需要每天攜帶信號使晝夜節律前移或后移，這些信號被稱為“授時因子”，其中光線是最強大的授時因子［25］。而SCN對光高度敏感，不僅能夠接受視網膜感光細胞的直接投射，產生褪黑素及調節晝夜節律，還可以增強人體警覺性，通過對光照的反應使晝夜節律與外部環境保持同步［26］，并調節個體的心律、核心體溫、內分泌功能、警覺性等多種生理功能［27］。而身體其他的組織和器官均與SCN的節律信號保持同步。

機體內源性褪黑素的分泌具有晝夜節律性，一般傍晚褪黑素開始分泌，午夜分泌水平達到峰值，后半夜開始逐漸下降。體溫也有類似特點，傍晚或夜間達到高峰，清晨達到最低點，當處于核心體溫變化曲線的下降支時睡眠發生，并結束于最低點后2 h［28］。所以，通過持續常規監測方案來測量核心體溫最低值和通過測量體內褪黑素水平來描記褪黑素釋放曲線能很好地評價晝夜節律時相［29］。由于褪黑素分泌受光照抑制，所以褪黑素水平的監測在暗光條件下進行。目前用于評估機體晝夜節律時相的標志物包括暗光褪黑素初始釋放時間（dim light melatonin onset，DLMO）和最低核心體溫（core body temperature minimum，CBTmin）［30］。

首先，光線通過眼睛和視網膜下丘腦束影響SCN，而SCN是下丘腦中控制晝夜節律的區域，控制生物鐘的定時和人體分泌褪黑素的松果體合成［31］。其次，SCN又反過來抑制松果體分泌褪黑素。褪黑素是一種促進睡眠的激素，而夜間的光線會嚴重抑制褪黑素的分泌，褪黑素的抑制會促進覺醒［32］，雖然褪黑素的產生受SCN調節，但是SCN對光照的敏感度是不一致的，褪黑素釋放的時間、相位和幅度取決于光照的時間、強度、光譜特性和光照持續時間［33-35］。光線對晝夜節律的調節遵循相位反應曲線 （phase response curve，PRC）［36］。研究發現，給予光照的時間會影響CBTmin和DLMO［37］，在CBTmin之前暴露在光照下可使晝夜節律時相延遲，而在CBTmin之后暴露在光照下可使晝夜節律時相提前；另外，CBTmin一般在2：00～4：00，所以傍晚的光線通常會導致晝夜節律延遲，而早晨的光線則會導致晝夜節律提前［36，38］。而且接觸光照時間越接近CBTmin時刻，光照持續時間越長，光照強度越大，時相轉移程度越大［39］。當光線的影響減弱后，褪黑素水平上升，有助于維持睡眠，其中短波藍光（420～480 nm）相比其他可見光對褪黑素產生的抑制作用最顯著［40］。

因此，SCN通過接收光線信息的變化，從而使得松果體節律性地分泌褪黑素，且影響核心體溫的晝夜節律，進而調節生物晝夜節律。

4 光療在CRSWD中的療效

一項關于光療治療睡眠問題的元分析中納入了53項研究共1 154名被試者，結果發現光療對睡眠問題是有效的，如困倦、疲勞、晝夜節律、失眠癥狀等的改善，其中對CRSWD和失眠的療效效應量最大［41］。為確保光照接近CBTmin，達到最大的相位改變，針對不同類型的CRSWD，光療一般在不同的時間使用，包括照度、持續時間等，治療DSWPD患者一般在上午進行。研究發現，在核心體溫達到最低水平后一段時間暴露在強光下會提前晝夜節律［37］。DSWPD患者清晨也就是CBTmin之后暴露于2 500 lux的白光下2 h，并在16：00后限制光線（佩戴深色護目鏡）可有效改善DSWPD癥狀，使睡眠時相提前，且可使患者的CBTmin提前近1.5 h［42-43］。在早晨醒后予以藍光治療，也可使夜間DLMO提前2.5 h［44］。夜間光療法（在CBTmin之前）可以延遲晚期睡眠期綜合征（ASPS）患者的睡眠時間［45］，患者連續使用12 d光療（4 000 lux，2 h，20：00～23：00）后，睡眠時間發生延遲（29 min），睡眠效率增加約13%，睡眠警覺性降低，睡眠結構變化，第一階段非快速眼動睡眠百分比減少，第二階段非快速眼動睡眠百分比增加［46］。但有研究通過晚上對老年ASWPD患者進行強光治療，結果發現強光治療效果并不理想［47］。

對睡眠不足的倒班工作者，在夜班開始時暴露在明亮的傍晚光線（大約3 000 lux，6 h）下，在夜班結束后佩戴有色護目鏡遮擋早晨的明亮戶外光線，可使患者核心體溫晝夜節律系統的相位和褪黑素分泌周期顯著延遲［48］。一項納入大量夜班工作者的薈萃分析發現，光療不僅可以改善夜班工作人員的睡眠質量，還可以改善夜班工作者的焦慮和抑郁［49］。這表明光療可適用于夜班工作者，在工作場所通過光照治療夜班工作者這一群體似乎是可行的。對于有時差綜合征的患者，根據美國醫學學會建議，在向東旅行的前3 d，早晨暴露在明亮的光線下，每天將睡眠時間提前1 h，可以減輕時差反應的癥狀［18］。如有研究發現，在向東飛行前調整晝夜節律（每天早晨暴露明亮的光線1 h）可逐漸提前睡眠時間，減少或防止隨后的時差反應［50］。

光療既可以單獨使用，也可以與其他療法結合使用［51］。GRADISAR等［52］通過認知行為療法聯合強光療法治療青少年DSWPD的一項隨機對照試驗顯示，治療組經過認知行為療法聯合早晨強光療法治療8周后，與等待控制組相比，治療組青少年的睡眠潛伏期、睡眠起始時間、總睡眠時間（上學的晚上）、白天嗜睡和疲勞均得到了改善，并且治療組在6個月后的隨訪中符合DSWPD診斷標準的青少年減少至13%，明顯低于未經過認知行為療法聯合晨光療法的對照組的82%。通過將光療和睡眠時間表相結合，也可有效改善夜班工作者和DSWPD患者的睡眠效率。如在DANIELSSON等［53］的研究中，參與研究的DSWPD患者除了每天在家中接受30～45 min的10 000 lux的光療以外，還結合睡眠時間表規范起床時間和入睡時間，經過14 d的干預，患者的睡眠-覺醒節律、日間功能得到改善。對于夜班工作者，上夜班時接受光照2 500 lux或150 lux（房間燈光），白天休息時在黑暗環境下固定睡眠時間，結果顯示光療和固定睡眠時間表均顯著延遲了DLMO，但不能將褪黑素的節律完全移動到睡眠階段［54］。

常與光療聯合治療CRSWD的藥物主要為外源性褪黑素。研究表明，褪黑素聯合光療（在50 cm距離上約為10 000 lux）可以使DSWPD患者的睡眠時相提前，治療3個月后其效果仍可以維持［55］。一項納入了28例DSWPD患者的研究指出，患者在6：00～8：00至少照射30 min強光（5 000 lux），并在預期睡眠開始時口服3 mg褪黑素，可以改變患者的睡眠模式、增加主觀睡眠時間［56］。最近也有研究者提出，早晨30 min的強光聯合午后外源性褪黑素治療，可有效提前人體晝夜節律、減少晝夜失調［57］。經過定期的光療，不僅促進了睡眠-覺醒節律，也改善了日間功能［58］。

5 光療在CRSWD共病中的療效

5.1 光療在CRSWD共病精神疾病中的療效 盡管精神疾病患者常伴隨著睡眠紊亂，但現有的關于光療對這類共病患者的療效研究較少。大部分研究只關注精神癥狀層面，較少關注患者的睡眠癥狀。有證據表明，晝夜節律失調和睡眠不良會加劇精神癥狀［59-60］。所以，治療晝夜節律失調和減少睡眠障礙有望改善CRSWD共病精神疾病的某些癥狀。一項關于光療改善精神疾病患者睡眠的薈萃分析中，納入對象為內源性CRSWD共病其他神經精神障礙（情感和精神障礙）的患者結果顯示，進行光療的患者的睡眠連續性、主觀睡眠質量、睡眠時間延遲得到改善［61］。

在晝夜節律得到改善的同時，光療能否進一步改善精神癥狀以及晝夜節律和精神癥狀兩者之間是否存在聯系？針對這一問題，有研究通過對由抑郁障礙導致的失眠患者進行光療發現，患者的情緒低落、入睡困難及睡眠質量等癥狀均得到改善；此外，成人多動癥常與睡眠-覺醒周期延遲、夜晚褪黑素分泌延遲有關，使用光療在促進褪黑素分泌的同時也可以改善成人多動癥狀［62］。研究發現，在進行了為期2周、30 min/d（10 000 lux）的光照治療后，DLMO顯著提前31 min，褪黑素分泌增加、主觀困倦感減少、主觀睡眠質量得到提高［63］，多動癥狀有所改善［64］。在一項針對女性邊緣型人格障礙的睡眠-覺醒周期的光療中，研究者發現光療可以使患者在睡覺時更加放松，日間困倦得到緩解并且非典型抑郁癥狀也得到改善（嗜睡和缺乏精力），這可能與光療導致警覺性水平提高有關［65］。這些研究加深了研究者對精神疾病和CRSWD的理解，提示在精神疾病患者中進行睡眠問題干預非常重要，需要進一步完善和測試光療改善睡眠問題。

5.2 光療在CRSWD伴軀體疾病中的療效 在治療阿爾茨海默癥等與癡呆有關的CRSWD中，光療是調節老年人晝夜節律的有效方法。光療不僅可以提高患者睡眠質量、睡眠穩定性和睡眠效率，還可以降低夜間覺醒和日間嗜睡的頻率。此外，光療還可以改善患者情緒癥狀和認知功能，減少躁動和幻覺［66-69］。一項對睡眠不規律的阿爾茨海默癥患者進行光療的研究發現，與基線相比，強光照射（2 500 lux）可增加夜間總睡眠時間并增強晝夜節律［66］。對于ISWRD的阿爾茨海默癥患者，MCCURRY等［70］研究發現，聯合治療（行為管理培訓、每天步行、睡眠衛生計劃和光療）可使患者夜間覺醒次數和夜間覺醒總時間顯著減少。

對患有帕金森病的CRSWD患者進行研究發現，光療對帕金森病的運動癥狀和非運動癥狀均有積極影響，如可以改善患者的過度嗜睡、減少夜間覺醒時間、提高睡眠質量等［71-72］。在一項對14例重度智力發育遲滯的ISWRD患兒進行治療的研究中發現，在接受催眠藥物和行為治療失敗后，患兒在8個月里每天早晨接受45 min的強光（4 000 lux）治療，其中5例患兒產生了反應，不僅如此，光療還可以改善晝夜節律紊亂的癌癥患者的睡眠情況［73］。

但是光療對CRSWD療效的研究并不是均報告了積極影響。ANCOLI-ISRAEL等［74］對居家的癡呆患者進行研究，分別給予4種治療方法：晚上強光治療、早上強光治療、白天限制睡眠、晚上暗紅光治療，結果發現，在所有的治療組中，夜間睡眠和日間警覺性均沒有改善，唯有晨光治療在治療期間對患者的活動節律有所改善，并且在這項研究中，早晨明亮的光線不僅沒有使晝夜節律提前，還延遲了晝夜節律。亦有薈萃分析表明，光療對癡呆患者的認知功能、睡眠、激越行為或與之相關的精神癥狀均沒有影響［75］。這可能是因為治療效果容易受到患者群體異質性的限制，以及晝夜節律相位標記物的不同使用、光照強度和時間以及治療的依從性的影響。臨床醫生應該根據最佳判斷來決定每個患者合適的光照強度和時間。

因此，在實踐中推薦光療還為時尚早，需要進一步研究確定適當的光照強度、頻率、間隔，以及針對不同類型和嚴重程度的患者的干預時間。

6 結語

光療作為治療CRSWD的一種有效的非藥物治療方法，不僅能夠改善CRSWD患者的睡眠問題，還能改善患者精神疾病以及有關軀體疾病的相關癥狀，且療效可長期維持。同時也需要重視其不足之處：（1）光療的不良反應雖然比較輕微和短暫，如頭痛、眼疲勞、惡心、嘔吐和輕度躁狂等。但是對于有眼科疾病，如視網膜病變、偏頭痛、躁狂癥的患者，光療不是一種好的方法。（2）光療療程較長，需要花費一定的時間和精力。但因為很多軀體和精神疾病均伴隨著CRSWD，其中的因果關系尚不明確，相對于高成本、不良反應多的藥物治療和其他非藥物治療的高復雜性，光療作為一種簡單、有效的干預措施值得優先考慮。目前光療采用的光強、照射時間及照射時長存在明顯的異質性，光療的量效關系也有待進一步研究。同時，在光療時如何結合患者的興趣愛好及生活方式進行治療，提高患者依從性等問題均值得深入探討。

作者貢獻：陳鳳負責文章的構思與設計、資料收集與整理，撰寫并進行中英文修訂，文獻整理；樊梅負責論文審校，對文章整體負責、監督管理；向婷、潘集陽負責論文的質量控制。

本文無利益沖突。