鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑導(dǎo)致酮癥酸中毒3例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

榮三群，陳曉平，申天艷，帥 英*

（1.瀏陽市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南長(zhǎng)沙 410300；2.中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100029；3.江油市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，四川江油 621700）

病例1，男性，58 歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高24年，反復(fù)乏力、惡心1 個(gè)月”于2020年9月入院。1年前開始以“三短一長(zhǎng)”四針胰島素聯(lián)合二甲雙胍、恩格列凈降糖，每日胰島素總量為44IU。1 個(gè)月前調(diào)為諾和靈N 睡前12IU、利拉魯肽、恩格列凈及二甲雙胍。調(diào)整方案后的第2d 開始出現(xiàn)乏力、惡心欲嘔，查隨機(jī)血糖8.67mmol/L、尿酮體（?），二氧化碳結(jié)合力（CO2CP）25mmol/L，動(dòng)脈血?dú)馕床椋诩痹\予以靜脈補(bǔ)液、胰島素降糖消酮及對(duì)癥處理癥狀好轉(zhuǎn)、尿酮體轉(zhuǎn)陰。酮癥糾正后未調(diào)整降糖方案，1 周后再次出現(xiàn)乏力、惡心欲嘔，查血糖9.59mmol/L、尿酮體（?），再次急診補(bǔ)液等對(duì)癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)。此后多次出現(xiàn)惡心欲嘔、乏力癥狀，查尿酮體均為陽性，均需靜脈補(bǔ)液治療后方可好轉(zhuǎn)。入院前1 周在內(nèi)分泌專科就診，停用恩格列凈及利拉魯肽，調(diào)整降糖方案為諾和靈R 三餐前各12IU、諾和靈N睡前20IU和二甲雙胍片，此后未再出現(xiàn)惡心、乏力，為進(jìn)一步治療收入院。該患者既往使用恩格列凈片1年余，此前未發(fā)生糖尿病酮癥，結(jié)合患者意愿及其合并癥等情況，入院后繼續(xù)予以“三短一長(zhǎng)”四針胰島素聯(lián)合二甲雙胍、恩格列凈降糖，隨訪1個(gè)月未發(fā)酮癥。

病例2，男性，24歲，因“反復(fù)惡心嘔吐、納差3個(gè)月，復(fù)發(fā)加重2d”于2020年10月入院。3 個(gè)月前出現(xiàn)惡心嘔吐，納差，乏力，自行口服葡萄糖后出現(xiàn)意識(shí)障礙，查血糖35.6mmol/L，尿酮體（），胰島素自身抗體（IAA）、谷氨酸脫羧酶（GAD）均陰性，診斷為2 型糖尿病，開始以優(yōu)泌樂25 早晚餐前分別24IU、22IU 聯(lián)合二甲雙胍腸片降糖，血糖可嚴(yán)格達(dá)標(biāo)。1 個(gè)月前調(diào)整降糖方案為甘精胰島素20IU、西格列汀二甲雙胍片和達(dá)格利凈片，調(diào)整方案后第2d 出現(xiàn)惡心嘔吐，伴乏力、納差，查隨機(jī)血糖15.97mmol/L，尿酮體（?），血?dú)夥治鰌H 7.25、碳酸氫根（HCO3-）7.1mmol/L、剩余堿（BE-）16.3mmol/L，予以補(bǔ)液降糖等對(duì)癥治療4d 后酮癥轉(zhuǎn)陰，未停用達(dá)格利凈片。6d 前因連續(xù)2d 較劇烈運(yùn)動(dòng)后再次出現(xiàn)惡心嘔吐、乏力，查隨機(jī)血糖7.43mmol/L，尿酮體15mmol/L，血?dú)夥治鍪緋H 7.3，碳酸氫根（HCO3-）11.8mmol/L，剩余堿（BE-）14.6mmol/L，入院后停用達(dá)格利凈片，予以靜脈補(bǔ)液、降糖等對(duì)癥支持治療后酮體轉(zhuǎn)陰。

病例3，男性，42 歲，因“多飲多尿2年，腹痛1 周”于2020年10月入院。2年前因口干多飲多尿診斷為2 型糖尿病，予以二甲雙胍、西格列汀降糖。3個(gè)月前因血糖控制差，調(diào)整降糖方案為二甲雙胍、達(dá)格利凈及甘精胰島素。2個(gè)月前自行停用甘精胰島素。1周前因飲食不潔后出現(xiàn)腹痛，無惡心嘔吐，無腹瀉，無發(fā)熱，食欲下降，乏力明顯，上述癥狀逐漸加重。5d 前查隨機(jī)血糖14.67mmol/L，尿酮體（?），血?dú)夥治鍪緋H 7.22，碳酸氫根（HCO3-）10.4mmol/L，剩余堿（BE-）20.5mmol/L、陰離子間隙13.3mmol/L，C 反應(yīng)蛋白198.73mg/L，血淀粉酶、脂肪酶均正常，予以補(bǔ)液、抗感染、降糖等對(duì)癥治療，上述癥狀好轉(zhuǎn)，尿酮體轉(zhuǎn)陰。

討論 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporter 2，SGLT-2）抑制劑是近年來發(fā)現(xiàn)的具有全新作用機(jī)制的新型降糖藥物，目前上市的SGLT-2 抑制劑包括達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈、伊格列凈、托格列凈、魯格列凈、依碳酸舍格列凈、埃格列凈以及依碳酸瑞格列凈。

通過臨床觀察，SGLT-2 抑制劑可能會(huì)增加酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)[1～3]，多存在誘發(fā)因素，最常見的原因包括：急性感染、胰島素劑量減少或停用、外科手術(shù)、低碳水化合物飲食/生酮飲食、過量飲酒、過度運(yùn)動(dòng)等[4，5]。上述病例中，病例1 是由于胰島素減量，病例2 因?yàn)榈吞妓當(dāng)z入及劇烈運(yùn)動(dòng)所致，病例3 考慮急性感染誘發(fā)。因此，在臨床使用SGLT-2抑制劑期間，應(yīng)及時(shí)評(píng)估和管理潛在的誘發(fā)因素，如謹(jǐn)慎大幅度減少胰島素劑量、避免極低碳水飲食、避免飲酒及劇烈運(yùn)動(dòng)，同時(shí)在手術(shù)、應(yīng)激或急性感染時(shí)應(yīng)及時(shí)停用SGLT-2抑制劑，這對(duì)于降低SGLT-2抑制劑相關(guān)酮癥酸中毒的發(fā)生非常重要。

SGLT-2 抑制劑相關(guān)的酮癥酸中毒臨床表現(xiàn)可能不典型，常見癥狀包括惡心、嘔吐、腹痛等，通常血糖＜13.9mmol/L，稱之為非高血糖性酮癥酸中毒，往往不易被及時(shí)診斷[5]。在臨床中使用了SGLT-2抑制劑降糖的患者，存在上述誘發(fā)因素，出現(xiàn)了非高血糖性酮癥酸中毒，尤其是SGLT-2抑制劑治療初期的患者，需重點(diǎn)考慮SGLT-2抑制劑相關(guān)性酮癥酸中毒。3 個(gè)病例中，前2 例均表現(xiàn)為惡心嘔吐、乏力，病例3 為腹痛加重伴乏力；部分患者血糖＜13.9mmol/L，容易漏診。因此，在使用SGLT-2 抑制劑期間，若出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、乏力、呼吸困難等，應(yīng)警惕有無酮癥酸中毒可能，即使血糖正常，也需要測(cè)血酮體、尿酮體、血?dú)夥治龅让鞔_診斷。

SGLT-2 抑制劑導(dǎo)致酮癥酸中毒發(fā)生機(jī)制可能包括：（1）胰島素分泌減少，并刺激胰腺α細(xì)胞，促進(jìn)胰高血糖素分泌[6]，還可通過增加血兒茶酚胺和皮質(zhì)醇水平[7]，共同作用使脂肪分解增加、糖異生增加，進(jìn)而導(dǎo)致酮體生成增加。（2）血容量不足，SGLT-2抑制劑能減少腎臟葡萄糖和鈉的重吸收，產(chǎn)生滲透性利尿，可引起血容量減少[8]。（3）酮體排泄減少，SGLT-2抑制劑在治療初期腎小球?yàn)V過率下降，酮體清除會(huì)相應(yīng)減慢，這也恰好能解釋SGLT-2 抑制劑相關(guān)的酮癥酸中毒多發(fā)生在治療初期。總之，SGLT-2 抑制劑通過多途徑使酮體生成增加、排泄減少，進(jìn)而導(dǎo)致酮癥酸中毒的發(fā)生。

綜上，SGLT-2 抑制劑可能會(huì)增加酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，但發(fā)生率較低，多由于胰島素減量、感染、手術(shù)等誘發(fā)，整體使用較安全可靠，但仍需關(guān)注。使用前應(yīng)合理評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)，使用期間應(yīng)嚴(yán)格管理潛在的誘發(fā)因素，規(guī)避不良事件的發(fā)生。