肝動脈灌注化療病人發生靜脈血栓栓塞危險因素的研究進展

孫 瑩，黃玉桃，徐玲芬，孫云霞，曹 娟

肝癌作為全球第六大最常見癌癥，是癌癥相關死亡常見原因[1]。早期肝癌病人主要的治療手段是肝切除術[2]，然而因發病隱匿，70%～80%的肝癌病人處于晚期，多采用非手術治療。隨著醫療技術的發展，介入治療逐漸在臨床廣泛應用，肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)作為介入治療的一種方式，已用于治療中晚期肝癌或發生肝轉移的癌癥病人。有文獻報道下肢靜脈血栓栓塞(DVT)多發生于左下肢，而介入治療的DVT部位多在右下肢[3]。HIAC與經導管動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)相似，研究表明，TACE后并發DVT的風險高達5%～20%[4]。同時肝癌病人本身存在血栓形成的高風險[5]。查閱國內外相關文獻，較少發現關于肝動脈灌注化療病人發生靜脈血栓栓塞(VTE)的危險因素的研究。本文就HAIC、VTE的相關概念及HAIC病人發生VTE的危險因素、預防措施進行綜述，以期為臨床醫護工作者對預防HAIC病人發生VTE提供參考依據。

1 相關概念

1.1 HAIC 經皮股動脈插管后將導管置于肝動脈，進行肝臟的導向治療，可將高劑量的化療藥物直接輸送肝臟。肝臟雙重血供的原因可將高劑量的化療藥物優先輸送到肝動脈。與全身化療相比，HAIC可將化療藥物直接注入，顯著提高了腫瘤組織中的藥物濃度，降低全身毒副作用。目前，HAIC在提高肝癌病人總體生存率方面獲得大量的循證醫學證據支持[6]。

1.2 VTE VTE是指血液黏度升高、血液流變學改變以及凝血系統異常激活時，靜脈血管完全或不完全堵塞的病理狀態。包括下肢深靜脈血栓形成(deep-vein thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)[7]，是僅次于心肌梗死和腦卒中的第三大最常見的心血管疾病[8]。靜脈血流滯緩、血液高凝狀態、靜脈壁的損傷是VTE形成的主要原因。

2 HAIC病人發生VTE危險因素

2.1 疾病本身 HIAC主要用于治療肝癌[9]以及發生肝轉移的癌癥，如結直腸癌[10]、胰腺癌[11]等。盡管癌癥治療取得了重大進展，但近年來VTE的風險仍有所增加。VTE是癌癥病人的常見并發癥，也是該人群死亡的主要原因[12]。多項研究表明，癌癥病人發生VTE的風險是非癌癥病人的4～7倍[13-14]。Imberti等[15]發現，癌癥病人雙側DVT發生率明顯高于非癌癥病人，可能與組織因子的過度表達、癌前凝血蛋白引起的血小板活化增加以及細胞因子的過度分泌，導致癌癥病人血液處于高凝狀態有關[16]。此外，腫瘤分級和分期與VTE發生也存在著相關性[17]，隨著腫瘤分期的進展VTE的風險也會增加，且晚期轉移性癌癥與VTE風險增加相關。與局限性腫瘤相比，晚期轉移性癌癥與VTE風險增加相關。Blom等[13]一項大型病例對照研究結果表明，在癌癥確診后的最初幾個月或發生遠處轉移時，病人發生VTE的風險會顯著增加。而肝臟受雙重血供的影響是大多數腫瘤(尤其是胃腸道腫瘤)常見的轉移部位[14]。肝癌本身存在血栓發生的高風險，一項研究表明肝癌住院病人VTE的發生率為2.8%，VTE在診斷為肝癌的1年內其發病率為1.7%[5]。肝癌病人最常見的血栓形成部位是門靜脈，研究表明門靜脈血栓與全身VTE的發生存在一定的相關性，據報道其發病率為20%～40%[18]。因此，針對肝癌病人應做好VTE的早發現、早預防。

2.2 化療方案 目前，HAIC的化療藥物尚無明確最佳的化療方案。國外大多數指南推薦的一線治療藥物是索拉非尼[19]，日本、韓國將順鉑作為基礎的化療藥物[20]或者聯合使用氟尿嘧啶(5-Fu)[21]。國內主要使用以奧沙利鉑為主的化療方案[22]。相關研究表明，與未患癌癥的病人相比，化療藥物因直接損害血管內皮，使癌癥病人VTE風險增加2～6倍[23]，其中順鉑、氟尿嘧啶與VTE發生呈正相關。Mandal等[24]認為應用相同的化療藥物，但化療的時間安排不同(如大劑量間歇性使用與低劑量節律性化療)，也會有不同的VTE 發生風險。

2.2.1 鉑類藥物 鉑類藥物是一類細胞毒性藥物，已被證明可有效治療多種實體瘤，如睪丸癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌和前列腺癌等[25]。目前，鉑類藥物誘導血栓的作用機制尚不清楚，存在著各種假說，包括血管內皮直接損傷、促凝活性增加、抗凝合成減少、血小板活化和聚集以及血管炎癥[26-28]。一項大型回顧性研究顯示，在所有接受順鉑治療的病人中，VTE發生率為16.6%[29]。Zahir等[30]根據是否接受順鉑治療將病人分為暴露組和非暴露組，對病人在整個治療期間和治療后的1個月進行的VTE跟蹤監測，結果發現接受順鉑治療的病人，其VTE發生的風險是非順鉑治療病人的2.8 倍。這與Moik等[31]研究結果相似。而奧沙利鉑作為第三代鉑類化療藥,其細胞毒性可抑制血管內皮組織細胞的脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RAN)合成,刺激損傷血管內皮,從而導致靜脈血栓發生[32]。

2.2.2 嘧啶拮抗劑 嘧啶拮抗劑是一類抗代謝化療藥物，可用于治療各類的惡性腫瘤。研究報道5-Fu與VTE的發生有一定的相關性，Otten等[33]表明接受5-Fu治療的病人VTE的發生率為15%。Peng等[34]認為，5-Fu在殺傷腫瘤細胞的同時，會對正常的細胞和組織，尤其是代謝活躍的血管內皮細胞產生一定的損傷，導致內皮細胞的Weibel-Palade 小體釋放出血管性假性血友病因子(von willebrand factor antigen,vWF)，vWF 會介導血小板聚集于損傷的血管內皮下而形成血栓?；熕幬锍苯訐p害血管內皮外，也可引起病人胃腸道反應，病人進食減少，抑制抗凝血因子，血液瘀滯，血流減慢，增加血栓的風險。2021年HAIC專家共識[35]建議病人在化療期間多飲水(每天>2 000 mL)，以促進化療藥物排泄，減少化療藥物的毒性。

2.3 股動脈置管 DVT和PE是診斷性經股動脈插管后的潛在并發癥。有報道在診斷性血管造影期間股動脈穿刺相關并發癥的發生率為0.44%～1.80%，在介入治療期間高達4%[36]。但多數血栓在臨床上并不明顯，其真實發生率可能會被低估。HIAC從右股動脈穿刺行動脈造影檢查，根據腫瘤的動脈供血情況，選擇性地將導管置入腫瘤供血動脈。為達到最佳的治療效果，臨床大多在化療時采用重新插管的方式[35]，但反復對血管進行穿刺會造成血管內皮的損傷。譚春燕[37]指出血栓與動脈置管時間成正比，導管留置時間越長，其血栓形成的風險越高?；熎陂g化療藥物持續灌注，導管長期留置在體內(≥48 h)，血小板會在導管表面形成血凝塊，導致血栓形成。此外，腹股溝機械壓迫時間也是發生VTE的危險因素[38]。動脈壓迫時間不足會造成假性動脈瘤(FAP)，Papadakis等[39]認為 FAP會壓迫股靜脈造成周圍組織缺血，導致靜脈血栓形成，目前FAP與DVT形成的機制尚不清楚。

2.4 臥床與肢體制動 DVT是臥床病人的常見并發癥之一。病人臥床后肢體持續不動會導致代謝活動和血液循環減少，靜脈血液回流緩慢。Wang等[40]調查顯示病人臥床時間≥72 h，靜脈血栓發生率為13.6%。HAIC期間留置動脈導管側的肢體制動不能彎曲活動，病人的血流減緩，影響深靜脈的血液循環。此外，在化療結束拔除動脈留置導管后，為防止出血和血腫，仍需局部壓迫止血15 min，沙袋壓迫穿刺部位6 h，臥床休息24 h[41]。HAIC的病人在治療期間臥床時間長，肢體活動受限，血流緩慢，容易發生VTE。

3 預防HAIC病人VTE的干預措施

3.1 做好HAIC病人VTE的早期評估和抗凝治療 2007年，美國臨床腫瘤學會(ASCO)指南[42]提出，只要沒有出血癥狀或者其他抗凝禁忌，所有住院的惡性腫瘤病人均需行預防VTE的抗凝治療。美國胸科醫師學會(ACCP)[43]也建議對接受手術和介入治療的病人進行圍術期VTE預防。此外，各類指南均提到實施抗凝治療前應先對病人進行血栓風險評估。臨床上廣泛使用的Caprini風險評估模型，已證實對住院病人(骨科、癌癥和創傷等)VTE的評估具有一定的可操作性和有效性[44]。但對于門診化療的病人國外多采用Khorana評分模型。一項Meta分析表明Khorana評分可有效地評估在化療期間(3～6個月)癌癥病人VTE的風險[45]。目前國內外針對于HAIC的病人的血栓風險評估的研究較少發現。

3.2 HAIC期間注意體位的改變和減少病人的臥床時間 HAIC期間病人的主要不適是為預防出血和血腫而限制體位，臥床時間延長。經股動脈介入治療術后制動時間越長，可能會增加病人腰背痛和下肢深靜脈血栓，而制動時間太短，穿刺部位出血、血腫的風險則會增加。研究表明，早期下床活動是住院病人預防VTE的主要措施。國外有文獻報道早期下床活動是安全、可行的[43]。Tonetti等[46]將介入治療后制動時間縮短至2～4 h，臥床時間縮短到2～6 h并未發現出血現象。Niknam等[47]將72例經股動脈血管造影者，隨機分為干預組或對照組。干預組病人在術后第2小時、第4小時后取半臥位，干預過程中將床角逐漸增大至45°，而對照組則保持制動6 h，結果表明改變病人的體位不會增加血管并發癥(血腫、出血)的風險，但會降低病人腰背痛，提高病人的舒適度，說明改變病人的體位是一種有效且安全的方法。目前，國內對介入術后的壓迫時間、下床活動時間無統一標準，多數以2018年《腦血管造影術操作規程中國專家共識》[48]的意見為指導：拔鞘后手工按壓10～20 min，沙袋壓迫6～8 h,下肢制動24 h后下床活動。但徐田明等[49]研究表明，下肢制動4 h，術后6 h下床安全可行。有學者將78例TACE的病人隨機分配到對照組和干預組。對照組行常規護理，而干預組在TACE后的第2小時和第4小時內改變體位，表明術后改變病人床上體位可減輕腰痛，提高病人滿意度，且不會增加出血和血腫并發癥。建議臨床上可在TACE術后2 h為病人改變體位[50]。

4 小結

目前，國內外關于HAIC病人發生VTE的研究較少。本綜述對HAIC病人發生VTE的危險因素、干預措施進行總結，未來可通過病例數據進一步分析VTE發生的危險因素，構建風險因素預警系統模型或通過循證構建HAIC病人預防VTE的護理干預策略。