中醫藥治療特發性肺纖維化的系統評價再評價＊

李 寧，邵明義，汪 青，李俊凱，畢 倩，余海濱

（1.河南中醫藥大學第一附屬醫院 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學科技處 鄭州 450046；3.呼吸疾病中醫藥防治省部共建協同創新中心 鄭州 450046）

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一種不明原因的慢性進展性間質性肺疾病，多在50歲以后發病，男性多于女性，預后很差，多數IPF病人5年生存率僅為20%[1-4]。

目前指南推薦的治療藥物為吡非尼酮和尼達尼布，可減緩肺纖維化的進程，對非肺移植患者存活率的提高及預后可能有利，但價格昂貴且會出現較多的不良反應[1,4-6]。針對不同的靶點，藥物主要作用于成纖維細胞、免疫系統、肺上皮細胞等，包括抗結蹄組織生長因子抗體的FG-3019，多靶點的PBI-4050，自分泌抑制劑GLPG1690，抗賴氨酸氧化酶抗體GS-6624，蛋白激酶抑制劑CC-90001，白三烯拮抗劑MN-001，抗αvβ6整合蛋白的藥物BG0001等[7-9]。IPF發病機制尚不完全清晰，病理特征較為復雜，雖然在研藥物較多，但新藥研發往往需要數十年，乃至更長時間。

IPF無明確的疾病易感性，與個體易感性有很大關系[10]，中醫的整體觀念與辨證論治在此凸顯優勢。研究表明，中藥單體包括黃酮類、酚類、萜類、皂苷類、生物堿類、醌類，以及中藥復方活血化瘀類、益氣養陰類、補肺通絡類、化痰平喘類等，有抗自由基損傷、增強機體免疫功能、抑制炎性因子釋放、降低應激反應強度、干擾膠原代謝、減少膠原蛋白生成等作用[11-12]。

本研究用系統評價再評價（overviews of systematic reviews,OoSRs）的方法更全面地對中醫藥治療IPF的系統評價的方法學、證據質量及結論進行客觀評估，使循證醫學的證據得到不斷集中與提升，為臨床決策提供更可靠的證據[13-14]。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1研究類型

國內外發表的治療IPF的隨機對照試驗的系統評價/Meta分析，只限中英文期刊。

1.1.2研究對象

確診為IPF的患者，不限年齡、性別、國籍等。

1.1.3干預措施

試驗組為中醫或中西醫結合治療，對照組為西醫治療或安慰劑對照治療。

1.1.4結局指標

有效率、肺功能、生活質量評分、不良反應等。

1.1.5排除標準

（1）中醫特色療法治療；（2）系統評價計劃書；（3）半隨機對照試驗；（4）重復發表文獻；（5）無法獲取全文。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、中國生物醫學數據庫、維普、萬 方、The Cochrane Library、Web of Science、PubMed和EMbase數據庫，檢索截止時間為2021年5月17日。中文檢索詞為特發性肺纖維化、肺纖維化、肺間質纖維化、彌漫性肺間質纖維化、IPF、肺痿、中醫、中醫藥、中藥、中草藥、中西醫結合、辨證治療、法、方、注射劑、Meta分析、系統評價、薈萃分析、整合分析、數據合成、元分析等。英文檢索詞為Pulmonary Fibrosis、Idiopathic Pulmonary Fibrosis、Meta-Analysis、Meta-Analysis as Topic、Chinese Traditional Drugs、Chinese Herbal medicine、traditional Chinese medicine、Chinese medicine、Chinese patent medicine等。

1.3 文獻選取與資料提取

由2位研究者分別進行文獻篩選，使用NoteExpress進行文獻整理查重，設計資料提取表，2名研究者分別進行資料提取。如有不一致之處，則與具有更高循證與專業知識的第三方進行討論、判斷。

1.4 評價方法

1.4.1方法學質量評價

采 用AMSTAR 2（a measurement tool to assess systematic reviews 2）量表進行方法學質量評價。

1.4.2證據質量評價

采 用GRADE3.6（grade of recommendation,assessment,development,and evaluation 3.6）系統工具進行結局指標證據質量分級。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初篩一共164篇文獻，使用NoteExpress查重后刪除44篇，閱讀題目和摘要后排除88篇，通讀全文后，排除重復發表會議論文1篇[15]、非隨機對照2篇[16-17]、包含中醫特色療法1篇[18]，最終剩余28篇[19-46]文獻。納入文獻流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征

本研究共納入28篇[19-46]文獻，有22篇中文文獻，包括18篇[22-29,32-33,35-36,40-45]期刊文獻及4篇[30-31,34,46]學位論文，6篇[19-21,37-39]英文文獻，大部分文獻均集中在2015-2021年，僅1篇發表于2008年，所做研究均在中國進行。對照組為西醫治療或安慰劑療法，治療組中12篇[19-21,24-25,27,30-31,33,35,39,46]為中藥OR/AND西藥，其中1篇[19]為包含黃芪和當歸的中藥OR/AND西藥，5篇為中藥注射劑，包括3篇[36,38,40]川芎嗪注射液及2篇[22,32]丹紅注射液，1篇[34]中藥復方，補肺活血法1篇[23]、益氣養陰活血法4篇[26,37,41-42,44]、、活血化瘀方1篇[28]、通絡法1篇[29]、肺痿沖劑1篇[45]。所有文獻均進行了方法學的質量評價，14篇[20,22-23,25,28-30,35-37,44-45]使用了Cochrane偏移風險評估工具，10篇[19,21,24,26-27,31-32,34,42-43]使用了Jadad評分量表，3篇[38,41,46]2種均使用，所有結論均顯示試驗組在不同的療效指標方面較對照組有較好的療效，但因不良反應提及較少，關于不良反應的結果多為描述性表述。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

續表

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2.3 方法學質量評價結果

本研究采用AMSTAR 2量表對28篇文獻進行方法學質量評價。AMSTAR 2量表一共有16個條目，但并不以總分作為評價標準，更注重方法學是否有缺陷，以2、4、7、9、11、13、15為其關鍵條目[47]。其關鍵條目中完全滿足條目2標準僅2篇[20,38]占比7.1%，沒有完全滿足條目4的文獻，沒有滿足條目7的文獻，完全滿足條目9標準19篇[19-22,24-25,29-30,36-38,40-46]占比67.9%，部分滿足8篇[26-28,32-35,39]占比28.6%，完全滿足條目11標準9篇[20,23-24,27,30,36,38,45-46]占比32%，完全滿足條目13標準16篇[19-21,24-27,29-34,36,39,46]占比57.1%，完全滿足條目15標準12篇[20,22,24,27,29-31,33-34,36,38-39]占比42.9%。非關鍵條目中條目1所有文獻均滿足，條目5完全滿足71.4%，條目6完全滿足85.7%，條目8完全滿足25.6%，部分滿足67.9%，條目12完全滿足53.6%，條目14完全滿足32.1%，條目16完全滿足17.9%，條目3及條目10所有文獻均不滿足其標準。見表2。

表2 方法學質量評價

2.4 證據質量評價結果

本研究采用GRADE3.6工具對28篇SRs進行結局指標證據質量分級[48]，一共234個結局指標，無高等證據質量，其中46個中等證據質量占比19.7%，低等證據質量137個占比58.5%，極低51個占比21.8%。見表3。

表3 證據質量評價

2.5 療效評價

Meta分析結果主要體現在以下方面，有21篇[19,22-24,26-34,36,38,40-45]文獻分析了有效率，包括總有效率、臨床有效率、中醫證候有效率、西醫總有效率等，結果均為試驗組優于對照組；18篇[19,21-23,25,27-28,30-33,39-44,46]文獻分析試驗組提高整體肺功能方面優于對照組；12篇[19-21,23-24,29,37,39,41-42,44,46]文獻提及提高6MWD試驗組優于對照組；19篇[21-22,24-33,36-38,40-43]文獻結果顯示提高PaO2試驗組優于對照組；12篇[27-29,31,33-34,37,41-42,44-46]文獻結果表明在緩解臨床癥狀方面試驗組優于對照組，體現在咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、乏力、自汗、呼吸困難等方面；生活質量方面主要從生活質量評分、生活質量癥狀表現維度、生活質量活動受限維度、生活質量心里狀況維度、SGRQ癥狀得分、SGRQ活動限制得分、SGRQ總得分、Borg得分等方面來分析，9篇[20-21,33-34,37,39,41-42,46]文獻結果顯示在改善受試者生活質量方面試驗組優于對照組；20篇[19,21,24-26,28-39,41-42,45]文獻提及不良反應，因觀察不良反應的RCT較少，故多數為描述性分析，結果顯示試驗組發生率低于對照組；有文獻分析肺部影像學好轉情況、再感染情況等方面，試驗組優于對照組。

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3 討論

3.1 研究意義

由于目前現代醫學對IPF發病機制認識的缺失、西藥治療的有限性及其發病率高、病勢纏綿難愈等特點，IPF已是亟待解決的世界性難題。中醫藥憑借其獨特的優勢在IPF的治療中起到重要作用，中醫學對肺纖維化的認識以虛為主，常兼實證，具體表現為肺氣虛證、肺陰虛、肺腎兩虛，兼見血瘀、痰濕[2,12]。所以治療應該在補肺的基礎上可見證加入化痰、祛瘀等法。已有研究表明，目前對中醫藥治療IPF的RCT研究進行頻數分析，使用最多的藥物為補益類、活血化瘀類、化痰類中藥[58]。

3.2 研究結果

3.2.1西醫治療IPF療效有限，治則不統一

本研究中，對照組按照指南長期對IPF治療的方法不多，納入研究治療多以糖皮質激素為主聯合祛痰劑、抗生素、免疫抑制劑等抗炎、抗肺纖維化治療，以緩解呼吸系統急癥治療為主，可能與疾病表現癥狀不一有關，但不排除與指南藥物治療有限性且價格昂貴有關。

3.2.2中醫藥治療IPF較西醫治療療效顯著

本研究中，中醫藥治療IPF的系統評價，年限集中在近6年，且呈逐漸增多的趨勢。從本研究納入文獻的基本特征可以看出，除辨證論治外，治療方法集中于活血化瘀、補肺益氣養陰等方面，這些治療法則及藥物符合IPF中醫病因病機及治療法則。從結局指標來看，在西醫治療的基礎上加上中醫藥治療IPF可以提高有效率、增加肺功能、提高PaO2、增加6WMD、緩解臨床癥狀、提高患者的生活質量等，但亦有研究[29-31,33-34,37-39,41-42]表明在肺功能相關指標兩者差別不大，尤其體現在改善肺活量方面，僅有1篇[39]文獻分析了中西醫結合治療可以減輕急性加重次數，降低死亡率，單純中醫藥治療不良反應較少，但關注不良反應的RCT較少、缺少統計學的證據分析。

3.2.3結局指標選擇混亂，標準待規范

本研究中，評價指標主要體現在有效率（占比78.6%）、肺功能（占比92.9%）、生活質量（占比53.6%）、癥狀體征（占比42.9%）、中醫證候（占比12%）等方面。其他有6MWT、血氣分析、生物標志物、CT、肺部啰音、預后結局指標、安全性指標等。選擇適合的結局評價指標才更能最大化的體現干預措施的真實效果，降低研究成本，提高研究效率[59]。建立IPF核心結局指標，規范統一標準具有重大的現實意義和研究意義[60]。

3.2.4數據重復率較高

雖然納入了409項RCT，約25000例受試者，但存在部分數據重疊問題，數據重疊可能會造成效應值的高估。

3.3 研究質量

從本研究結果來看，本研究納入的系統評價均考慮了方法學異質性，包括納排標準、RCT、嚴格的質量評價等方面；因中醫治療辨證組方思路不一致，研究所納入的中藥注射液、中藥復方、法、辨證論治、藥物的成分、劑型、劑量等的不同以及醫者的主觀性等原因，都是臨床異質性的主要來源，比如本研究的治療措施中完全一致的系統評價幾乎沒有，同一注射液或組方的占比約21%，同一治則的占比約25%；本研究納入的系統評價也從模型的選擇、亞組分析、敏感性分析等不同方面考慮了統計學異質性[14,61-62]。系統評價是基于原始研究的證據整合，完善的設計，高質量、多中心、大樣本、可重復性、透明化的試驗報告才能提高證據強度。

3.4 展望

綜上所述，中西醫結合治療在緩解臨床癥狀、提高患者的生活質量等方面效果顯著，對以后中醫藥治療IPF特色優勢的發揮提供了循證醫學的參考依據。但因中醫藥有著四診獨特的證候評價方式，極易受到主觀的影響，高質量標準化的評定仍是中醫藥的研究方向[63]。

從研究結果來看，納入的臨床研究周期均較短，涉及遠期療效指標例如生存率、病死率、急性加重等評價較局限，且中醫本身混雜因素較多，亟需尋找適合中醫的評價方法，完全按照西醫評價指標可能會低估真實結果。總體有效率作為復合結局指標，應用較多，但指標選取沒有規范，極易受到主觀的影響，產生選擇性偏移，難以重復[64]；肺功能及血氣分析是IPF重要的評價指標，但其操作要求較高，普及率較低；CT是判定病情變化的主要依據，對判定醫師的標準要求較高；生物標記物易得，目前研究較多，但多處于初級階段，可重復性推薦的生物標志物較少[65]；證候療效醫生和患者的主觀性較大，對醫師的要求較高；生活質量評價標準不統一，測評工具繁多。建議結局指標盡量選取單一的、有明確數值的、具有臨床普適性及經濟學的特征的指標，同時要規范測評工具，以節省研究資源。目前規范化的指標體系探索已成為研究熱點[59-66]。以患者為導向，結合我國中醫特色及中西醫結合的國情，中醫療效評價指標集即選取和患者特定健康狀態相關的核心結局指標集（participant-related core outcomesets，Pa-COS）結合中醫特色結局指標集，可以規范中醫藥研究[67-70]。核心結局指標集的選取可以結合指南、已發表的臨床研究、臨床試驗注冊方案、醫生患者問卷調查等方式構建[70]。中醫特色結局指標集可以從中醫證候、生存質量、急性加重發作率、生存時間等方面進行研究。此外，因中藥本身具有成分復雜，藥理、藥效研究不明及劑型多樣等原因，因此，對其安全性的系統評價是中醫藥系統評價中的重要部分。

中醫藥治療IPF是簡單的疊加作用還是協同作用，尚未有高質量的研究證實，未來建議可以從單純中醫藥對比中西醫結合、對比西醫常規、對比安慰劑等方面進行研究。

在國務院印發的《中國防治慢性病中長期規劃（2017—2025年）》中明確指出要發揮中醫特色，根據體質分類法，IPF易感者的體質類型有陰虛型、氣虛型、血瘀型、痰濕型等幾種方式，結合IPF后期高的致死率及治療難度的現狀，中醫藥可發揮其未病先防，既病防變的優勢，未來可以從流行病學及高質量隨機對照研究的方向進行更多的研究[71-73]。