可降解聚合物骨修復微球支架研究進展

摘要：可降解聚合物微球支架是近年來骨修復支架研究的熱點之一，與傳統組織工程支架相比，可降解聚合物微球支架，具有高孔隙貫通率、良好的力學性能、優異的藥物與生物活性物質控釋能力及制備簡易等優勢.對生物可降解微球支架在骨修復領域的研究進展進行綜述，提出了一些目前存在的問題及解決方案.

關鍵詞：生物可降解；聚合物；微球；燒結微球支架；骨組織工程；骨修復

中圖分類號：TQ317.9文獻標志碼：A

0引言

由創傷、感染、骨腫瘤及骨髓炎等引起的大尺寸骨缺損一直以來都是骨科臨床面臨的難題［1］.自體骨移植仍然是骨再生的重要手段［2］，但有限的骨供應量與供應骨部位較高的發病率等是自體骨移植的主要缺點［1-3］.1998年，Laurencin等［4］首次報道了聚乳酸—羥基乙醇（PLGA）微球支架在骨組織工程中的應用，采用溶劑揮發法制備了不同粒徑大小的PLGA微球，研究了3種PLGA微球支架的制備方法，其中熱燒結法得到的微球支架孔徑在100～450 μm之間，壓縮模量為168 MPa，符合小梁骨的力學特征.近幾年來，使用微球作為骨組織再生的功能部件一直都是研究的熱點［5-8］.與傳統的支架相比，微球支架可以吸附或擴散離子和生物活性分子［9-10］；具有高孔隙貫通率，能允許組織滲透到支架內部［11］；可以作為細胞的遞送載體［12］.此外，由于微球的球形特性使得可注射或可成型制劑的開發成為可能，例如通過微創外科手術應用的懸浮液和水凝膠［13-14］.

微球支架大致可分為微球復合支架和微球基支架2類，微球復合支架僅僅只是作為支架的一個組成部分，而微球基支架才是支架框架的構建塊，又可分為可注射支架和燒結支架［5］.本文綜述了近些年來微球支架在骨修復領域的研究進展，介紹了常用制備微球支架的可降解聚合物材料，分別從燒結型支架和可注射型支架介紹了微球制備方法及燒結技術，相關設計路線見圖1.

1生物可降解聚合物材料

目前，人工骨支架生物材料，包括生物陶瓷、金屬和生物可降解聚合物.生物陶瓷和金屬往往受到材料強度、剛度和脆性的限制，難以形成復雜的形狀［15］.此外，生物陶瓷和金屬材料很難降解，他們射線的不透明性會對骨生長的影像學照片造成影響.相比之下，生物可降解聚合物是可塑形的，射線透光度高［16-17］，且具有供應量充足，沒有免疫反應，沒有疾病傳播的風險等優點.因此，生物可降解聚合物在骨修復領域正逐漸成為最重要的生物合成材料之一［18］.

1.1天然聚合物

天然聚合物包括多糖（淀粉、海藻酸鹽、殼聚糖和透明質酸衍生物等）和蛋白質（大豆、膠原蛋白、纖維蛋白凝膠和蠶絲等），以及作為強化物的各種生物纖維（木制纖維素和天然纖維）［19］.

殼聚糖是一種線性多糖，由隨機分布的β1，42氨基2脫氧D葡萄糖胺組成，是從節肢動物的外殼中提取出來的主要成分，如螃蟹和蝦等，同時也由真菌的細胞壁和褐藻產生［20-22］.殼聚糖是一種帶有陽離子的止血劑，大多數生物細胞表面帶陰離子，其通過靜電相互作用粘附在傷口部位的組織上［21］.除了止血作用，殼聚糖還具有抗菌性，防止傷口感染等特點［22］.

海藻酸鹽是水溶性的線性多糖［23］，是由βD甘露糖醛酸（M嵌段）和αL古羅糖醛酸（G嵌段）殘基通過1，4糖苷鍵形成，主要從褐藻中提取.由于海藻酸鹽單體的特殊結構及其在聚合物中的連接方式，通過改變鏈中G和M嵌段排列順序和分子量可提升海藻酸鹽的物理化學性質［24］，如Emami等［25］在制備海藻酸鈉水凝膠時，通過改變反應中海藻酸鹽的濃度和氧化劑的用量來控制海藻酸鹽的分子量和氧化程度，可導致更多的鏈斷裂，形成更多的醛基，進一步影響海藻酸鹽水凝膠的黏度.在醫學領域中，用海藻酸鹽制備高性能材料一直都是研究的熱點，如海藻酸鹽制備的水凝膠傷口敷料具有快速止血、透氣性好和無毒等特點［26］.

膠原蛋白是細胞外間質蛋白質的主要成分，是一種白色、無支鏈的纖維狀蛋白，占人體總蛋白質的25%～30%［27］.在組織修復過程中，膠原蛋白能促進細胞生長和增值，Zhang等［28］開發了一種新型納米復合可注射膠原蛋白水凝膠，這種水凝膠不僅能在注射過程中保護細胞，還能適應不規則的軟骨細胞［29］.

1.2合成聚合物

生物可降解合成聚合物在開發組織工程支架方面具有許多優于其他材料的優點［30］，可以通過控制聚合度（分子量大小）、化學組成和結晶度改變材料的機械強度和降解速率，具有可預測和可復制的機械和物理性能，如拉伸強度、壓縮模量和降解速率；可以被制造成各種形狀，具有所需的孔隙形態特征，有利于組織生長.組織工程中最常用于三維支架的生物可降解合成聚合物是飽和聚α羥基酯，包括聚己內酯（PCL）、聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）和PLGA［19］.除了飽和聚α羥基酯外，具有良好生物相容性及可降解性的合成聚合物還有聚丙烯酸酯（PPF）［31］和聚羥基脂肪酸（PHA）［32］等.在代謝過程中，這些聚合物首先被降解為單體酸，然后通過脫酯化反應生成二氧化碳和水，都可通過自然途徑被去除［20］.PLA以聚L乳酸（PLLA）、聚D乳酸（PDLA）和聚D，L乳酸（PDLLA）3種形式存在.其中，只有PLLA和PDLLA作為生物材料得到了廣泛研究［33］.PLLA是一種半結晶聚合物，其結晶度取決于分子量和工藝參數，具有較高的模量和強度.而PDLLA不具有結晶性質，由于其降解率低，加工性能和機械性能良好，常用于骨內固定裝置材料研究［34］.Guo等［35］制備了殼聚糖/PLLA復合微球，通過體外降解實驗，發現不同比例的殼聚糖可以改變PLLA微球降解的速率，證明了PLLA有望開發成生物醫學應用材料.PGA是最簡單的線型脂肪族聚酯，也是最初研究的用于生物醫學的可生物降解聚酯之一，PGA是一種高結晶聚合物，具有較高的拉伸強度和模量，但在普通有機溶劑中的溶解度很低，PGA最初被用于開發成生物可降解手術縫合線［30］.PLA和PGA可以共聚生成PLGA.PLGA是一種無定形聚合物，其降解速率由PLA和PGA的共聚比決定，如PLA和PGA的共聚比為50∶50的PLGA可在1～2個月降解［34，36-37］.PLLA、PDLLA、PGA、PLGA和PCL 5種聚合物的特征見表1.

2微球支架

微球支架具有多孔的特性，適合于各種組織的功能再生，在骨修復領域應用更為突出，比如微球支架以一種小梁骨的方式來促進骨組織再生［40］.密集的微球堆積在一起形成的多孔支架既可以作為細胞增殖的模板，又可以作為建立復雜的細胞與細胞之間和細胞與細胞外基質之間的連接［41］.微球支架可以作為細胞培養基質或可移植裝置；還可以固定生物活性分子，也可以在原位合成，以增強支架的生物活性；此外，微球支架還可以對生物活性分子的釋放進行空間和時間上的控制，從而引發同一群體的祖細胞在支架的不同區域沿著不同的路徑進行分化.

2.1可注射型微球支架

可注射型的微球支架是一種可成型的制劑，如懸浮液、膠體和凝膠，可以在微創手術中通過針頭給藥［42］.Lin等［43］研制了一種黏附水凝膠微球，利用微球結構及載藥特性，通過對抗氧化劑藥物的有效控釋，實現了藥物的高效傳遞，同時提高了療效，解決了骨關節炎及軟骨引起的藥物穿透阻抗問題.該課題組采用微流控技術，以脂質體為分散相，石蠟油為連續相，制備的微球直徑約為200 μm，具有單分散和粒徑均勻的特點（見圖2）.Mao等［44］以PLLA和聚乙二醇（PEG）組成的聚合物為原料，采用W1/O/W2雙乳液法制備了具有表面微孔的微球.結果發現，當PEG含量為10%時，微球表現出比PLLA微球表面更高的細胞親和力，這是因為粗糙表面更有利于蛋白質和骨髓間充質干細胞的附著（見圖3）.該微球經聚多巴胺和磷灰石沉積功能化后，能有效誘導異位成骨，進一步促進骨髓間充質干細胞的成骨分化，且不存在生物相容性問題.Qu等［45］用PLGA為原料，采用雙乳液法，制備了能促進軟骨再生的開放性多孔PLGA微球.該微球表面具有7～18 μm的大孔隙（見圖4），可使細胞遷移，為細胞提供額外的空間和營養，避免了細胞死亡.并且，該課題組還對PLGA微球進行堿性處理，使PLGA微球的外殼變薄，提高了降解率.如果后續將該微球載入抗炎藥物，未來很有潛力成為理想的軟骨再生注射支架.Kang等［46］研究了使用磷灰石涂層PLGA微球作為體內骨組織工程支架的可能性.采用溶劑揮發法制備了PLGA微球，得到的微球尺寸范圍為150～300 μm，再使磷灰石覆蓋在微球表面.將成骨細胞和磷灰石包覆的PLGA微球注射入小鼠胸腺內，實驗顯示磷灰石涂層的PLGA微球容易黏附細胞，且礦化率高.因此，通過注射微球的微創治療方式可減少大量開放式手術，并適合復雜形狀的組織缺損，成為修復關節軟骨缺損的較好選擇.

2.2燒結型微球支架

燒結型微球基支架中的微球是互相粘連在一起，形成一個完整的具有相互貫穿孔徑結構的宏觀支架［42］.Laurencin等［4］研究了通過聚合物微球的隨機填充來實現三維多孔結構的制備，該課題組通過溶劑揮發法制備了PLGA微球，加入鹽顆粒作為孔隙形成的間隔來控制孔隙率，用磷灰石顆粒加強結構，討論了燒結微球法、溶劑鑄造法和凝膠微球法3種多孔支架的制備工藝.SEM表征結果顯示，3種制備方法都存在100～250 μm的最優孔隙，邁出了人工骨支架替代品的第一步.Jiang等［47］采用溶劑揮發法制備了殼聚糖/PLGA微球，將直徑500～710 μm的復合微球填充到不銹鋼模具中，加熱至PLGA玻璃化轉變溫度一段時間，以實現相鄰微球之間的結合，加熱完成后，模具冷卻到室溫，移除支架，最終得到多孔殼聚糖/PLGA復合微球支架（見圖5）.其總孔隙率為28%～37%，中位孔徑為170～200 μm，壓縮模量和抗壓強度均在骨小梁的范圍之內，適合作為承重骨組織工程支架.Brown等［48］采用溶劑/非溶劑混合物，在聚合物溶解的一個中間狀態建立平衡，使微球表面與鄰近的微球發生粘結，從而實現微球燒結.該課題組研究了燒結溶液濃度與孔隙率和孔徑之間的關系，并與熱燒結微球支架的微觀形貌和孔隙結構進行了比較.實驗結果表明，隨著燒結溶液濃度的增加，微球支架的總孔隙率減小，用20%丙酮/乙醇溶液燒結的PLGA微球支架，其總孔隙率為319%，平均孔徑為180 μm，與熱燒結PLGA微球的孔隙率基本一致（見圖6）.溶劑/非溶劑燒結技術提供了一種快速、靈活的方法制備多孔支架，可控制支架的孔隙率、平均孔徑和機械性能.近年來，Hu［49］等利用溶劑/非溶劑技術燒結聚乳酸—三亞甲基碳酸脂共聚物（PLATMC）微球，制備了粒徑為355～500 μm的三維支架（見圖7）.該課題組采用傳統的雙乳液法制備了PLATMC微球，加入不同體積比的02 mL二氯甲烷/乙醇溶液進行燒結，選擇40%二氯甲烷作為最佳燒結條件，此時微球支架壓縮模量約為195 MPa，總的孔隙率為27%左右.

總的來說，燒結型微球支架是通過單個微球的聚合預制成特定的形狀，可以通過關節鏡下的專用遞送裝置植入體內，已有大量研究驗證了其在組織工程中的潛力.燒結型微球支架制備方法的工藝參數及優缺點見表2.幾種實驗室常用的微球制備方法如圖8所示.

3結語

近20年來，微球支架在組織工程中的應用得到了越來越多的關注.微球既可以作為被連續基質（水凝膠）包圍的分散相直接注射，也可以作為單獨模塊，構建一個完整的三維宏觀多孔支架.除了引言中微球支架對比于傳統組織工程支架的優勢之外，微球支架制備簡單不需要復雜的儀器設備，可以根據臨床的具體需求改變支架相應的力學性能.但微球支架目前也存在許多問題：采用溶劑揮發法制備的微球，難以完全去除有機溶劑，可能導致有毒物質殘留；采用傳統方式制備的微球粒徑大小受多種因素影響，不能精確控制微球大小；燒結而成的微球支架總孔隙率遠遠不能達到人體松質骨的要求.因此，提出了以下幾種方法改進：

1） 針對于溶劑燒結法制備的微球支架中殘留的有機溶劑，可采用氣相色譜儀通過分離混合物和檢測物質的含量，來確定有機溶劑殘留率（二氯甲烷在藥物中殘留的最大限度是006%）.

2） 針對孔隙的不均一性，可以通過微流控技術制備微球，通過改變微流控芯片的通道，獲得結構各異的單分散微球，這些微球粒徑分布均勻.

3） 針對于孔隙率的提高，可以選用常規造孔劑如鹽晶粒或冰晶粒子，在通過溶劑/非溶劑燒結支架時，向微球中加入一定量的鹽晶粒或冰晶粒子，燒結完成后再浸入水中使鹽晶粒或冰晶粒子溶解，可使支架孔隙率提升；還可以通過與水凝膠微球復合，利用水凝膠降解速率快可以賦予支架孔隙率梯度增加的能力.

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（責任編輯：伍利華）

Research Progress of Biodegradable Polymer

Microspheres for Bone Repair

ZHAO Weiming1，LI Kainan1，2，ZHANG Zhen1，WU Haoming2，HU Xulin1，2（1.School of Mechanical Engineering，Chengdu University，Chengdu 610106，China;

2.Clinical Medical Collegel/Affiliated Hospital，Chengdu University，Chengdu 610081，China）Abstract：Biodegradable polymer microsphere scaffolds are one of the research hotspots of bone repair scaffolds in recent decades.Compared with traditional tissue engineering scaffolds，biodegradable polymer microsphere scaffolds have the advantages of high pore penetration rate，good mechanical properties，excellent controlled release ability of drugs and bioactive substances and simple preparation.This paper reviews the research progress of biodegradable microsphere scaffolds in the field of bone repair，puts forward some existing problems and solutions，and looks forward to the improvement of microsphere scaffolds in the future.

Key words：biodegradable;polymer;microsphere;sintered microsphere scaffold;bone tissue engineering;bone repair