來那度胺在治療多發(fā)性骨髓瘤中的研究進(jìn)展

楊 陽，尹 明，袁紅建

（1.揚州大學(xué)附屬泰州市第二人民醫(yī)院，江蘇 姜堰225500；2.泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）目前仍然是無法根治的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其影響患者生存的因素包括復(fù)發(fā)、耐藥以及治療相關(guān)毒性反應(yīng)[1]。中國人群的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢，同時發(fā)病年齡也逐步年輕化[2]。隨著各種治療方案的不斷優(yōu)化及我國MM診治水平的不斷提高，患者的生存期明顯延長，即便如此，MM仍然屬于無法治愈的疾病，并且對于難治復(fù)發(fā)患者的挽救治療仍是一項巨大挑戰(zhàn)。多項研究表明，來那度胺在MM治療中具有重要作用，本文就來那度胺治療MM的最新進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

1 MM的治療策略及一線治療

多發(fā)性骨髓瘤與其他血液系統(tǒng)腫瘤在治療中的差異在于，通過自體干細(xì)胞移植（Autologous Stem Cell Transplan-Tation，ASCT）可進(jìn)一步延長MM患者的無進(jìn)展生存時間（Progression-Free-Survival，PFS）。在此條件下，對于新診斷的多發(fā)性骨髓瘤（Newly diagnosed multiple myeloma,NDMM）患者，在制定治療策略過程中應(yīng)積極考慮是否適合ASCT。新版ESMO多發(fā)性骨髓瘤治療指南中指出[3]：當(dāng)患者適合ASCT治療時，治療策略上應(yīng)以誘導(dǎo)治療達(dá)到較好的緩解后行自體移植治療；反之，則應(yīng)當(dāng)以提高緩解深度、盡量延長PFS以及OS（Overall Survival，總生存期）為目的的治療策略。

多項研究表明[4，5]，來那度胺不僅可以通過抗腫瘤活性直接發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞作用，免疫調(diào)節(jié)作用也尤為重要。來那度胺本身以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的方式抑制殘留腫瘤的增殖，主要通過刺激機體內(nèi)T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，進(jìn)一步提高免疫環(huán)境中IL-2以及IFN的分泌，間接增強細(xì)胞的免疫功能，其中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的抑制作用可能是來那度胺取得良好抗腫瘤療效的機制之一[6]。

有學(xué)者指出[5]，來那度胺作為沙利度胺的衍生物，同時也是第2代免疫調(diào)節(jié)性酰亞胺類藥物，不僅在抗MM方面表現(xiàn)出較強的活性，毒副作用也顯著降低，具體表現(xiàn)為：來那度胺組患者的便秘、神經(jīng)毒性的發(fā)生率明顯低于沙利度胺組，表現(xiàn)出良好的耐受性。

1.1來那度胺聯(lián)合達(dá)雷妥單抗的一線治療在一項評估DRd方案（達(dá)雷妥單抗聯(lián)合來那度胺、地塞米松）與Rd方案（達(dá)雷妥單抗聯(lián)合地塞米松）在不適合自體移植的NDMM患者中的療效顯示[7]，DRd和Rd組30個月PFS率分別為70.6%和55.6%，且DRd方案患者獲得嚴(yán)格意義的完全緩解（stringent complete response，sCR）的發(fā)生率較Rd方案更高。

在另一組關(guān)于DRd方案與Rd方案在不適合自體移植條件的NDMM患者中的研究結(jié)果[8]顯示，中位隨訪28個月，DRD方案組疾病進(jìn)展或死亡的發(fā)生率為26.4%，低于RD方案組的38.8%。DRd方案組無疾病進(jìn)展的患者存活百分比為70.6%，高于Rd方案組的55.6%。本研究同時分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DRd方案組發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險明顯低于Rd方案組，3、4級不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異。以上研究結(jié)果顯示，對于不適合自體移植的NDMM患者，與Rd方案相比較，DRd方案不僅能延長患者的PFS，并且可明顯降低各種不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡風(fēng)險。

1.2來那度胺聯(lián)合卡非佐米的一線治療近年來有研究者發(fā)現(xiàn)卡非佐米可用于適合ASCT的NDMM患者。在一項研究中[9]，研究者應(yīng)用KRd（卡非佐米+來那度胺+地塞米松）方案或KCd（卡非佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）方案誘導(dǎo)治療適合ASCT的NDMM患者，中位隨訪時間為50.9個月，結(jié)果顯示，KRd組的部分緩解率（partial response，PR）為70.0%,高于KCd組的53.0%。此外，中位隨訪時間37.3個月，卡非佐米聯(lián)合來那度胺治療的PFS為75.0%，高于來那度胺單藥治療的65%。實驗顯示，對于適合ASCT條件的NDMM患者，KRd誘導(dǎo)治療方案在提高緩解率、延長PFS方面存在優(yōu)勢。

在另一項曼哈頓非隨機臨床試驗(關(guān)于卡非佐米、來那度胺和地塞米松聯(lián)合治療NDMM患者的安全性和有效性)中發(fā)現(xiàn)[10]，三藥聯(lián)合治療NDMM患者具有較高的安全性和有效性。

2 來那度胺在復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用

2.1來那度胺聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（Recurrent refractory multiple myeloma，RRMM）患者的治療仍是亟待解決的重要難題，臨床研究表明，達(dá)雷妥尤單抗在RRMM患者治療中效果顯著，但在老年RRMM患者中治療效果并不明確。一項臨床研究表明，達(dá)雷妥尤單抗長期維持治療RRMM[11]，客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）為76.4%，患者中位治療5個療程，PFS時間為4～9個月。此外，長期維持治療患者的PFS時間明顯延長。其中有一項研究觀察了8例RRMM老年患者經(jīng)達(dá)雷妥尤單抗體聯(lián)合來那度胺治療的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合來那度胺針對RRMM患者的PFS時間明顯延長。安全性結(jié)果顯示：研究對象在治療期間均未出現(xiàn)4級不良反應(yīng)，部分患者發(fā)生不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)，顯示出RRMM老年患者對達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合來那度胺的治療耐受性良好。

2.2來那度胺聯(lián)合卡非佐米非佐米作為第二代環(huán)氧酮蛋白酶抑制劑，可通過不可逆地抑制蛋白酶體活性而發(fā)揮抗腫瘤作用。一項研究發(fā)現(xiàn)[12]，在RRMM患者中采用卡非佐米單藥治療，ORR為23.7%，中位PFS為3.7個月，中位OS為15.6個月。在另一項研究中，納入40例接受不同劑量卡非佐米治療的患者，結(jié)果顯示接受20～27mg/m2劑量治療的患者ORR為22.5%（9/40），中位PFS及中位OS分別為5.1個月和22.9個月。在安全性方面，接受20～27mg/m2卡非佐米劑量治療的40例患者，其中38例患者（95.0%）至少發(fā)生一次≥3級不良反應(yīng)（AE），經(jīng)對癥處理后均有好轉(zhuǎn)，并且在最后一次用藥后的30天內(nèi)沒有發(fā)生因AE導(dǎo)致的死亡事件。

另一項研究發(fā)現(xiàn)[13]，針對不合適ASCT的患者接受卡非佐米進(jìn)行誘導(dǎo)治療8個周期，適合移植的患者獲得PR后進(jìn)行ASCT；不適合ASCT的患者可繼續(xù)接受來那度胺聯(lián)合卡非佐米治療，其中38%的患者達(dá)到≥接近完全緩解（Near complete relief，nCR）。中位隨訪13個月，ORR為98%。研究結(jié)果顯示來那度胺提高了對于不合適ASCT的患者經(jīng)過來那度胺聯(lián)合卡非佐米治療后再次獲得ASCT治療的機會。

3 聯(lián)合造血干細(xì)胞移植治療

對于NDMM患者，誘導(dǎo)治療以及造血干細(xì)胞移植是重要的治療手段。ASCT要求患者具有良好的身體狀況，但真實世界中NDMM患者的好發(fā)人群多為老年人，且多合并一些基礎(chǔ)疾病，使得老年患者失去ASCT的治療機會。硼替佐米、來那度胺和地塞米松誘導(dǎo)（VRD）是新診斷高危組MM患者ASCT前的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案，一項單中心研究[14]對比了KRD（卡非佐米、來那度胺和地塞米松）與VRD兩種聯(lián)合誘導(dǎo)治療方法的療效，誘導(dǎo)后KRD組與VRD組的完全緩解率、部分緩解率和總緩解分別為23.8%/19%、49.2%/46.6%和98.4%/93.1%，此外在ASCT后第100天KRD組38.1%、42.9%以 及100%，VRD組35.1%、49.1%以 及94.8%。結(jié)果表明，高危組NDMM患者在ASCT前采用KRD誘導(dǎo)治療有助于改善患者預(yù)后。

4 來那度胺在維持治療中的應(yīng)用價值

在關(guān)于評估來那度胺長期維持治療MM患者的臨床療效及預(yù)后評估的一項研究中[15]，研究者對研究對象在來那度胺長期維持治療前，通過多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)評估患者骨髓標(biāo)本以確定患者病情進(jìn)展情況。其中47.42%（46/97）患者未到達(dá)完全緩解（Completely relieved，CR），52.58%（51/97）的CR患者中，有20.62%（20/97）患者達(dá)到MRD（-）（微小殘留病灶）。在接受來那度胺治療后，未達(dá)到CR的患者下降至24.74%（24/97），已到達(dá)CR患者中有47.42%（46/97）患者達(dá)到了MRD（-）。而來那度胺長期維持治療后的長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，所有研究對象的中位PFS為58個月，中位OS為63個月，5年OS高達(dá)89.69%（87/97）。研究結(jié)果顯示維持治療后反應(yīng)深度持續(xù)增加，通過與生存率相關(guān)因素的Logistic回歸分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，來那度胺的維持治療有益于MRD（-）患者的預(yù)后。

來那度胺作為標(biāo)準(zhǔn)維持治療的劑量通常為10～15mg/天。然而維持治療過程中常由于不良反應(yīng)而降低用藥劑量，隨著時間推移患者體內(nèi)能達(dá)到的中位治療劑量可能偏低。在一項高劑量組（25mg/天）和低劑量組（5mg/天）的觀察研究中發(fā)現(xiàn)[16]，在中位隨訪46.7個月后，中位PFS分別為44.8個月和33.0個月，最佳緩解深度的患者分別為36%和23%，其中4年OS分別為79%和67%，高劑量組患者的AE發(fā)生率較高，尤其是血液學(xué)毒性中≥3級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率在劑量調(diào)整后明顯下降。這表明來那度胺維持治療過程中，療效及毒性均具有劑量依賴性，且采用高劑量維持治療方案是可行的。值得注意的是不同患者個體的最大耐受劑量不同，因此需要根據(jù)患者的病情及耐受性進(jìn)行個體化劑量調(diào)整。這與國內(nèi)研究者肖慧芳[17]等人研究結(jié)果基本一致。

5 展望

來那度胺無論在初診多發(fā)性骨髓瘤的誘導(dǎo)治療還是維持治療中均有較好的治療效果，而且在復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤維持治療中具有明顯的治療價值。此外，國內(nèi)對于復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤維持治療中采用來那度胺聯(lián)合治療研究較少，尤其是聯(lián)合卡非佐米、達(dá)雷妥尤單抗體等藥物后達(dá)到患者最佳緩解深度有待探究。但在不合適ASCT的患者中，是否可通過合理采用來那度胺聯(lián)合誘導(dǎo)化療后達(dá)到自體干細(xì)胞移植的基礎(chǔ)條件，值得進(jìn)一步探究。