剪切波彈性成像評估硒酵母治療橋本甲狀腺炎療效

陳正秀 冉張申

1.山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）研究生院，山東泰安 271000；2.山東第一醫科大學第二附屬醫院干部保健與查體中心，山東泰安 271000

橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）近年來的檢出率逐漸上升，其作為常見的自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD），確診時已經處于甲狀腺功能減退時期，臨床上目前只給予左甲狀腺素鈉片治療，而對于升高的抗體尚沒有治療方案。研究顯示氧化與HT 的發生密切相關，硒（selenium，Se）可作為一種抗氧化劑，可減輕甲狀腺細胞的氧化并降低甲狀腺抗體水平[1]，進而恢復正常甲狀腺功能。一項持續了6 年的前瞻性研究顯示，低硒為HT 的危險因素[2]，所以補硒治療HT 成為熱點。剪切波彈性成像（shear-wave elastography，SWE）作為一種無創的檢查方法，可定量測定甲狀腺組織楊氏模量值從而反映甲狀腺組織硬度，有研究通過SWE 發現HT 患者的甲狀腺硬度要高于正常人，主要是由于甲狀腺正常組織被破壞后由纖維結締組織取代，從而硬度增加[3,4]。本研究聯合SWE 與補硒療法以探討補硒是否影響HT 所致亞臨床性甲狀腺功能減退癥患者的甲狀腺硬度及相關指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年11 月至2022 年7 月就診于山東第一醫科大學第二附屬醫院的處于亞臨床性甲狀腺功能減退的60 例HT 患者為研究對象，采用抽簽法隨機分為對照組和補硒組，每組各30 例。納入標準：①符合2008 年發布的《中國甲狀腺疾病診治指南》[5]中關于HT 診斷標準；②處于亞臨床性甲狀腺功能減退的 HT 患者，即促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）＞10mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）正常患者；③無相關藥物禁忌證。排除標準：①有甲狀腺結節及其他惡性腫瘤患者；②其他內分泌疾病或慢性疾病患者；③既往接受過硒治療、放射性碘-131 治療或甲狀腺相關手術者。補硒組中，男9 例，女21 例，年齡32～58歲，平均（46.50±1.25）歲；對照組中，男5 例，女25 例，年齡22～58 歲，平均（47.93±1.43）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過山東第一醫科大學第二附屬醫院倫理學委員會審議[倫理學審批號：倫研批第（2022-080）號]，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 主要儀器、試劑和藥品

全自動電化學免疫分析儀（設備型號：德國Siemens 公司Centaur XP；檢測試劑批號：德國Siemens 006273）；電感耦合等離子體質譜儀（美國Agilent Technologies 7700X）；超聲診斷儀（日本Canon 公司Aplio i700 彩色超聲診斷儀，配備SWE功能，探頭型號L14-5，探頭頻率4-15MHz）；左甲狀腺素鈉片(生產廠商：Merck KGaA，注冊證號：H20140052，規格：50μg)，硒酵母膠囊(生產單位：蕪湖華信生物藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20052532，規格：0.143g）。

1.3 方法

1.3.1 實驗室血液學檢查 入組時及治療過程中進行甲狀腺功能、甲狀腺抗體及血清硒（selenium，Se）水平檢測。FT3（參考值：3.1～6.8pmol/L）、FT4（參考值：12.0～22.0pmol/L）、TSH（參考值：0.27～4.2μIU/ml）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）（參考值：0～60IU/dl）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）（參考值：0～60IU/ml）檢測均采用放射免疫法。選用電感耦合等離子體質譜儀對血清Se（參考值：70～150μg/L）進行分析。

1.3.2 甲狀腺超聲檢測 入組時及治療3 個月時在同型號超聲診斷儀上對患者進行檢查。患者仰臥，充分暴露前頸部甲狀腺區，先行常規彩超檢查觀察甲狀腺回聲，測量甲狀腺側葉及峽部厚度，加用彩色多普勒取樣框盡可能包裹住整個甲狀腺側葉，留取甲狀腺二維圖像及血流圖像，檢測甲狀腺上動脈內徑及阻力指數（resistance index，RI），留取圖像。探頭輕放于皮膚表面，不施加外力，然后調至彈性成像模式，指導患者屏氣，待圖像穩定后凍結，于兩側葉分別選取上、中、下3 個區域作為感興趣區(region of interest，ROI)，系統自動計算出感興趣區甲狀腺組織的楊氏模量值，包括平均甲狀腺楊氏模量值（mean thyroid Young’s modulus，Emean）及甲狀腺楊氏模量彌散度（dispersion of Young’s modulus of thyroid，SD），留取圖像。ROI 選擇標準：直徑10mm，距被膜下3mm。上述檢查重復3 次，取平均值為最終結果。

1.3.3 治療方案 對照組根據病情程度每日口服治療劑量的左甲狀腺素鈉片，開始治療后每4 周復查甲狀腺功能，根據FT3、FT4 及TSH 水平調整左甲狀腺素鈉片用量；補硒組在對照組的基礎上，每天2次口服硒酵母100μg/次，兩組療程為3 個月。

1.3.4 療效判斷 治療3 個月后，與治療前進行比較。①顯效：患者癥狀消失，TPOAb、TGAb 恢復正常，甲狀腺楊氏模量值降低50%及以上；②有效：患者癥狀改善，TPOAb、TGAb 較治療前下降，甲狀腺楊氏模量值降低50%以下；③無效：患者癥狀無改善，治療后TPOAb、TGAb 及甲狀腺楊氏模量值較治療前無變化或升高。有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件對數據進行處理分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用例數（百分比）[n（%）]表示，非正態數據采取中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，非正態性計量數據及計數資料采用Mann-WhitneyU或Kruskal-WallisH檢驗，分類變量采用χ2檢驗，符合正態分布的數據采用Pearson 相關分析，偏態分布的數據采用Spearman 相關分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 甲狀腺功能比較

治療前，兩組FT3、FT4、TSH 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組FT3、FT4 均較治療前升高，TSH 均較治療前下降，且補硒組TSH水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后FT3、FT4、TSH 水平比較

2.2 甲狀腺相關抗體比較

治療前，兩組患者TPOAb、TGAb 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，補硒組TPOAb及TGAb 均較治療前降低且補硒組TPOAb 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后TPOAb、TGAb 水平比較[M（Q1，Q3)]

2.3 治療后Emean、血清硒比較

補硒組Emean 低于對照組，血清硒高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組SD 與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者Emean 值、血清硒比較（）

表3 兩組患者Emean 值、血清硒比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.4 療效及不良反應發生情況

治療后，補硒組有效率高于對照組，差異有統計學意義（Z=-4.251，P＜0.001），見表4。治療后，補硒組不良反應發生率低于對照組，差異無統計學意義（χ2=4.592，P=0.204），見表5。

表4 兩組患者療效比較[n（%），例]

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[n（%），例]

2.5 血清硒與各觀察指標相關性分析

血清硒水平與Emean 呈負相關（P＜0.01），與FT4 呈正相關（P＜0.05），與其他指標無相關性（P＞0.05），見表6。

表6 血清硒與觀察指標相關性分析

3 討論

HT 是常見的與自身免疫相關的甲狀腺疾病，機體產生了針對甲狀腺正常組織細胞的抗體，主要為TPOAb 和TGAb[6]，破壞甲狀腺細胞，使甲狀腺激素合成及分泌減少，最終引起甲狀腺功能減退。目前HT 尚未有明確的診療方案，主要是對處于甲狀腺功能減退的患者補充外源性甲狀腺素，改善癥狀。雖然補充甲狀腺素后甲狀腺功能可恢復正常，但甲狀腺抗體仍然存在，甲狀腺組織的破壞過程并未被阻止，當HT 患者甲狀腺細胞被纖維結締組織取代后，甲狀腺硬度可能會發生變化。SWE 作為新興的超聲成像技術，雖然受到檢查者技術水平和給予壓力的影響，但在控制檢查者和壓力的因素后，SWE 測定的楊氏模量值可客觀定量地顯示甲狀腺硬度。硒元素是機體的必需微量元素，在甲狀腺組織中的含量高于機體其他器官，且甲狀腺細胞中含有多種硒蛋白，可直接參與甲狀腺激素的合成過程，并起到抗氧化和抗炎的作用[7]。一項Meta 分析顯示硒元素對AITD 患者有較大影響[8]，而HT 作為常見的AITD，補硒顯得尤為重要。

甲狀腺功能減退可分為亞臨床甲狀腺功能減退和臨床甲狀腺功能減退，區別在于血清FT3 和FT4是否降低[9]。但處于臨床甲狀腺功能減退期的患者甲狀腺正常細胞被大量破壞，是否會恢復正常狀態不能確定，而處于亞臨床功能減退期HT 患者的甲狀腺正常細胞未被完全破壞，恢復的可能性更高，所以選擇亞臨床甲狀腺功能減退期的患者進行試驗可以更好地判斷治療后甲狀腺組織細胞是否恢復及恢復的程度。本研究選擇處于亞臨床甲狀腺功能減退期的HT 患者，顯示補硒組治療后血清TPOAb及TGAb 均顯著降低，兩組治療后甲狀腺功能均恢復正常，補硒組治療后有效率顯著高于對照組，且不良反應發生率低于對照組，說明服用硒酵母可降低甲狀腺抗體水平，恢復患者甲狀腺功能，改善患者癥狀且不增加不良反應。這與近年來很多研究結果一致[10-14]。

SWE 可通過客觀數據展示甲狀腺的硬度，宋佳等[3]研究顯示HT 患者隨著疾病發展，甲狀腺組織破壞增加，纖維結締組織增多，引起甲狀腺硬度增加。本研究顯示治療后補硒組甲狀腺硬度顯著降低且低于對照組，而相關性分析顯示血清硒濃度與甲狀腺硬度之間呈中度負相關，說明補硒可有效降低患者甲狀腺硬度，可能是由于補硒后，患者甲狀腺組織內氧化物減少，甲狀腺破壞減少，組織細胞逐漸恢復，纖維結締組織所占比例減少，使得甲狀腺硬度降低。本研究也顯示補硒組治療后血清硒濃度與FT4呈正相關，可能是由于甲狀腺細胞恢復后合成并分泌甲狀腺激素增多引起。本研究治療前患者甲狀腺Emean 高于宋佳等[3]及于曉昌[15]的研究數據，且治療3 個月后補硒組Emean 仍高于其正常組，推測可能與檢查者操作水平和機器不同有關，也可能與治療3個月時間較短、患者甲狀腺未完全恢復有關，這和王超等[16]的研究結果相似，顯示低劑量（100μg/d）的補硒劑HT 患者恢復時間長于高劑量（200μg/d）的補硒劑，且Esposito等[17]的研究則顯示短期（3～6 個月）補硒無效，這說明補硒劑量及時間可影響HT 患者的預后。有研究顯示甲狀腺硬度與TPOAb低度相關[18]，但本研究未進行兩者相關性分析。

綜上所述，加用硒酵母可有效降低HT 患者甲狀腺抗體水平和甲狀腺組織硬度，改善甲狀腺功能且不增加不良反應。而SWE 可用于甲狀腺硬度的檢測和評估硒酵母治療HT 的療效，并可判斷HT 患者病情進展情況。但本研究僅選擇了亞臨床甲減期HT 患者，且數量較少，隨訪時間短，未來仍需大樣本的長期前瞻性隨訪觀察。