骨化三醇膠丸聯合ARB 改善IgA 腎病的免疫功能及其療效分析

胡甲豐

浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區腎內科，浙江杭州 311100

IgA 腎病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN）是一種全球常見的原發性腎小球疾病，約占原發性腎小球疾病的45%，多見于青少年人群[1]。IgAN 患者多表現為蛋白尿、血尿。臨床上對蛋白尿患者多采用血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）和血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）進行治療，以促使尿蛋白含量下降，減緩疾病進展[2,3]。骨化三醇是維生素D3最重要的代謝產物之一，可經肝臟和腎臟羥化酶雙重代謝，形成1，25-雙羥維生素D3。既往研究表明，活性維生素D 在IgAN 中可通過控制機體內磷、鈣含量和改善免疫而起到治療作用[4]。近來研究發現，在為IgAN 患者開展臨床治療過程中，活性維生素D 聯合ARB 的治療方案相較于單用ARB 可能具有更好的療效，且安全性較高[5]。為此，本研究比較骨化三醇膠丸聯合纈沙坦或厄貝沙坦對IgAN 患者治療的有效性和安全性差異，旨在為臨床治療提供更多理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2021 年12 月浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區收治的86 例IgAN 患者，根據治療方案不同分為纈沙坦組和厄貝沙坦組，每組各43 例。納入標準：①臨床診斷為原發性IgAN[6]，以IgA 沉積于系膜區為主的原發性腎小球腎炎；②血壓正常或高血壓患者血壓控制在正常范圍內；③既往未進行系統治療。排除標準：①處于妊娠期或哺乳期；②類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、乙型肝炎相關性腎小球腎炎、肝硬化等引起的繼發性腎病；③伴間質性腎炎、肥胖相關性腎病、高血壓腎病、糖尿病腎病等其他腎臟疾病；④對研究藥物過敏；⑤伴嚴重感染、低血壓、肝功能不全、肺部感染、傳染性疾病、心腦血管疾病、精神性病史等；⑥近期使用免疫抑制劑、糖皮質激素等；⑦有藥物濫用史和乙醇依賴史。纈沙坦組中，男27 例，女16 例，年齡26～66 歲，平均（46.98±5.32）歲，病程6～42 個月，平均（22.06±4.54）個月。厄貝沙坦組中，男29 例，女14 例，年齡23～64歲，平均（47.99±4.26）歲，病程8～47 個月，平均（23.75±5.66）個月。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區倫理委員會批準（倫理學審批號：2018002），患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者根據情況進行常規對癥治療，包括抗感染、降壓、維持酸堿及水電解質平衡等，給予優質蛋白、低脂、低鹽膳食，禁用其他免疫抑制劑。纈沙坦組患者在常規治療基礎上給予骨化三醇膠丸和纈沙坦治療，骨化三醇膠丸（生產廠商：Catalent Germany Eberbach GmbH，注冊證號：國藥準字J20150011，規格：0.25μg/粒）口服，初始劑量0.25μg/次，1 次/d，隨后根據患者情況適當增加劑量至0.5～1.0μg/次，1 次/d；纈沙坦膠囊（生產單位：北京諾華制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20040217，規格：80mg）口服，80mg/d，1次/d。厄貝沙坦組患者在常規治療基礎上給予骨化三醇膠丸和厄貝沙坦治療，骨化三醇膠丸劑量和用法同纈沙坦組，厄貝沙坦片（生產廠商：Sanofi Winthrop Industrie，注冊證號：國藥準字J20171089，規格：0.15g）口服，0.15g/d，1 次/d。兩組患者均治療3 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 腎功能 分別于治療前和治療后3 個月留取兩組患者晨起第1 次小便后的24h 尿液標本，采用全自動生化分析儀檢測24h 尿蛋白定量；分別于治療前和治療后3 個月留取兩組患者晨尿5ml，測定微量蛋白尿（microalbuminuria，MA）水平。

1.3.2 血壓 分別于治療前和治療后3 個月同一時間段，由同一護士采用同一水銀血壓計測定同一部位血壓，記錄收縮壓和舒張壓，測量3 次取平均值。

1.3.3 免疫功能 分別于治療前和治療后3 個月采集兩組患者空腹靜脈血5ml，1500 轉/min，離心5min，取上清液，采用流式細胞儀測定T 淋巴細胞亞群CD4+和CD8+水平，計算CD4+/CD8+比值。

1.3.4 不良反應 記錄兩組治療期間不良反應發生情況，例如胃腸道反應、頭痛、頭暈、干咳、高鈣血癥以及心血管不良事件（心律失常、胸痛、心肌梗死、心動過速或心動過緩）等。

1.3.5 療效評價[7]治愈：治療后尿蛋白含量低于0.2g/d，血壓無異常；顯效：治療后尿蛋白含量下降≥50%，血壓基本穩定；有效：治療后尿蛋白含量下降＜25%～50%；無效：治療后尿蛋白含量未見明顯下降甚至提高，血壓無明顯變化。總有效率=（治愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件對數據進行處理分析。符合正態分布計量資料以均數±標準差（）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。計數資料以例數（百分比）[n（%）]表示，總例數≥40 且最小理論頻數＞5，采用非校正χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果比較

纈沙坦組的治療總有效率高于厄貝沙坦組，但差異無統計學意義（χ2＝0.138，P＝0.710），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n（%）]

2.2 腎功能和血壓水平比較

治療前，兩組腎功能和血壓水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，厄貝沙坦組的腎功能和血壓水平均低于纈沙坦組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組24h 尿蛋白定量和MA 均顯著低于治療前，厄貝沙坦組收縮壓和舒張壓均顯著低于治療前，且厄貝沙坦組顯著低于纈沙坦組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能和血壓水平比較（ ）

注：△1mmHg=0.133kPa；與本組治療前比較，*P＜0.05；與纈沙坦組治療后比較，#P＜0.05

2.3 免疫功能比較

治療前，兩組免疫功能指標水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），但治療后兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能比較（）

表3 兩組患者治療前后免疫功能比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

2.4 不良反應發生情況比較

治療期間，纈沙坦組有1 例出現頭痛，無心血管不良事件發生，不良反應總發生率為 2.33%（1/43）；厄貝沙坦組有1 例出現干咳，1 例出現頭暈，6 例發生心血管不良事件，不良反應總發生率為18.60%（8/43）。纈沙坦組不良反應總發生率顯著低于厄貝沙坦組，差異有統計學意義（χ2=4.074，P=0.044）。

3 討論

IgAN 起病較為隱匿，往往無自覺癥狀，多因體檢時發現尿檢異常（蛋白尿、血尿）而診斷。在發病初期，多數IgAN 患者腎功能較為正常，隨著病程延長及病情加重，其腎功能損傷程度亦可加重。IgAN病因較為復雜，普遍認為與免疫系統、遺傳、骨髓等方面密切相關[8]。因其病因不清、發病機制未明確，目前尚缺乏統一的治療方案。臨床上多根據患者病理類型、24h 尿蛋白定量、血壓等制定治療方案[9,10]。ARB 是目前常用于治療IgAN 患者的主要藥物，必要時加用免疫抑制劑。但免疫抑制劑和激素的長時間應用可能會引起骨質疏松、骨髓抑制等問題。所以，探索一種更為有效且安全的治療方法對改善IgAN 患者的預后情況具有重要的臨床意義。纈沙坦與厄貝沙坦均是臨床采用的ARB 類藥物，二者化學結構略有不同，導致其在藥效方面稍有不同[11]。研究顯示，厄貝沙坦既可有效控制血壓水平，又可改善腎小球濾過率，對腎臟具有保護功效[12]。纈沙坦可減輕腎組織病理損傷，延緩腎纖維化，且有改善糖脂代謝的作用[13]。臨床實踐發現，ARB 雖可改善IgAN 患者腎功能，降低蛋白尿，但長期使用不良反應多，停藥后病情易反復[14]。維生素D 被認為具有多種生物活性，其中活性維生素D 對于預防糖尿病腎病的潛在作用引起了特別關注[15]。近年有研究發現，活性維生素D 聯合厄貝沙坦應用于IgAN 能夠有效降低尿蛋白、血肌酐水平，且無明顯不良反應，安全性較高[16]。骨化三醇在臨床中多用于骨質疏松的治療。研究顯示，骨化三醇可通過促進T 細胞增殖刺激細胞因子產生，起到免疫調節作用[17]。另有研究指出，骨化三醇可通過改善炎癥，阻滯系膜細胞增殖，并調節血液中鈣、磷含量，促進骨代謝，同時可有效減輕腎小球纖維化程度，起到保護腎臟的作用[18]。毛未賢等[19]發現，骨化三醇可減少患者長時間使用激素、免疫抑制劑引起的骨質疏松等相關并發癥。

本研究比較兩組治療前后血壓水平發現，治療后，厄貝沙坦組收縮壓和舒張壓均顯著低于治療前，且厄貝沙坦組的收縮壓和舒張壓顯著低于纈沙坦組，提示厄貝沙坦組在血壓水平的改善方面優于纈沙坦組，符合以往研究結果[20]。IgAN 發病機制較為復雜，研究顯示，雖ARB 可改善IgAN 患者腎小球血流動力學，降低尿蛋白，但單獨使用無法完全阻止腎損傷進展[21]。近來研究發現，在ARB 基礎上聯合使用活性維生素D 可顯著提高單用ARB 對尿微量蛋白的降低作用，同時減輕腎臟纖維化，改善腎功能[22]。尿蛋白含量的變化是用于評價IgAN 患者預后的重要指標之一，其中24h 尿蛋白定量在1g/d 以上是終末期腎病獨立危險因素[23]。除24h 尿蛋白定量，MA 亦是評估IgAN 腎損傷的指標[24]。本研究以24h尿蛋白定量和MA 評價患者腎功能，結果顯示兩組治療后24h 尿蛋白定量和MA 均顯著低于治療前，表明兩種治療方案均可有效改善IgAN 患者腎功能，且纈沙坦和厄貝沙坦在降低IgAN 患者尿微量白蛋白方面療效相當。免疫異常是IgAN 的重要發病機制。本研究中，兩組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著低于治療前，但兩組治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平無顯著差異，表明骨化三醇膠丸聯合纈沙坦或厄貝沙坦可有效提高IgAN 患者免疫功能，其原因可能在于骨化三醇可通過阻滯CD4+T 細胞增殖，刺激CD8+T 細胞增殖，進而促使CD4+/CD8+平衡。不良反應方面，纈沙坦組不良反應總發生率顯著低于厄貝沙坦組，提示相較于厄貝沙坦，總體上骨化三醇膠丸聯合纈沙坦安全性可能更高，且纈沙坦組無心血管不良事件發生，表明接受纈沙坦治療方案的患者發生心血管不良事件的風險更小。同時，本研究發現，纈沙坦組的治療總有效率高于厄貝沙坦組，但差異無統計學意義，提示兩組臨床療效相當，均可取得良好的療效，臨床可根據實際情況進行選擇。

綜上所述，骨化三醇膠丸聯合纈沙坦或厄貝沙坦用于治療IgAN 均可取得良好的療效，能夠有效改善患者腎功能，提高免疫功能，其中厄貝沙坦在降壓方面明顯優于纈沙坦，而接受纈沙坦治療方案的患者發生心血管不良事件的風險更小。