LncRNA 與非小細胞肺癌順鉑耐藥的研究進展

劉祾，曾治平，羅耀玲

（1.贛南醫學院，贛州 341000；2.贛南醫學院第一附屬醫院，贛州 341000）

在全世界，肺癌是發病率最高的癌癥，同時具有較高死亡率。 非小細胞肺癌是肺癌的常見病理類型，由于暴露在油煙等環境下，中國女性非小細胞肺癌的發病率較國外高[1-3]，因起病的隱匿性，患者出現癥狀就醫時已是晚期， 含順鉑的化療方案是常見晚期非小細胞肺癌的治療手段， 其耐藥性的出現極大的影響了患者的預后。

長鏈非編碼RNA 是一種長度大于200 個核苷酸單位的不具備編碼能力的RNA， 許多研究發現其在惡性腫瘤的發生、發展[4-6]甚至對逆轉順鉑耐藥發揮了一定的作用，本文就近些年來LncRNA與非小細胞肺癌的發生、 發展及對順鉑耐藥相關的研究做綜述， 期待可以為非小細胞肺癌的臨床診治及逆轉順鉑耐藥提供新的思路及突破口。

1 LncRNA 與非小細胞肺癌的發生發展

研究發現LncRNA 與非小細胞肺癌的發生發展相關，丁夢杰等[7]的回顧性研究選取了90 例NSCLC 患者作為研究對象， 將其肺癌組織中LncRNA LINC00460 的表達水平的高低分組進行研究， 發現lncRNA LINC00460 的表達水平在病理分級與有無發生淋巴結轉移方面存在統計學差異（P＜0.05），表明NSCLC 患者的惡化程度與LncRNA LINC00460 的表達水平呈正相關。 王冰等[8]研究發現LncRNA MAGI2-AS3 在NSCLC 組織中的表達與正常肺組織相比呈現出低表達狀態，并且與患者的年齡、病理類型、腫瘤大小、分期及吸煙指數相關， 實驗還發現其可以抑制肺癌細胞的增殖、侵襲和遷徙，但對腫瘤細胞的凋亡沒有明顯作用。LncRNA 的表達水平不僅影響腫瘤的分期，還可以通過與miRNA 作用促進NSCLC 的增殖轉移及侵襲等， 李永超等[9]的研究表明LncRNA MSC-AS1 在肺癌組織及肺癌細胞中較癌旁細胞及正常肺上皮細胞BEAS-2B 中表達升高，其表達水平與腫瘤的TNM 分期、 大小及淋巴結轉移密切相關，并提示預后不良，敲低MSC-AS1 可以抑制腫瘤細胞的增殖， 并發現其可以通過miR-302c-3p/SSX2IP 軸調控NSCLC 細胞的增殖。 陳吉柏等[10]的研究收集了45 例癌旁組織與人正常上皮組織BEAS-2B 進行比較， 發現癌旁組織及癌細胞中LncRNA HOXC-AS3 水平升高，miR-216a-5p 水平降低， 過表達的LncRNA HOXC-AS3 可以促進A549 細胞增殖、侵襲、轉移以及上皮間質轉化，而干擾miR-216a-5p 可以部分逆轉沉默LncRNA HOXC-AS3， 對A549 細胞增殖轉移起抑制作用。LncRNA HOXC-AS3 與miR-216a-5p 結合促進腫瘤細胞增殖轉移。 Yu 等[11]的研究提出miR-101 拷貝的丟失發生在29%的早期肺癌患者中，LncRNA PTAR 可以通過與miR-101 結合及滅活促進NSCLC 細胞的生長。 也可以通過作用于某些基因促進NSCLC 的進展，FOXL1 是重要的抑癌基因，LncRNA TRERNA1 可以通過ce-RNA 相關技術使FOXL1 表達快速下降從而促使NSCLC 的惡性進展。通過上述研究發現LncRNA 與非小細胞肺癌的發生發展有著緊密的聯系，探究LncRNA 對非小細胞肺癌的調控作用可能為臨床治療提供新的靶點，改善非小細胞肺癌的治療現狀。

2 LncRNA 與誘導非小細胞肺癌順鉑耐藥

含順鉑的化療是晚期非小細胞肺癌的常見治療方案，有研究發現LncRNA 可能誘導順鉑耐藥的發生，并且可能通過信號通路起作用，李崢[12]的團隊研究表明LncRNA 00593 在NSCLC 組織的表達水平相較于癌旁正常組織明顯較低， 并且發現了p53 通路在順鉑誘導的腫瘤細胞凋亡過程中具有一定作用， 還發現CDPP 作用細胞后， 過表達LncRNA 00593 使p53 表達量明顯增加， 而siRNA下調LncRNA 00593 表達后明顯抑制了p53 基因和蛋白表達，說明過表達的LncRNA 00593 可以通過p53 通路調控NSCLC 細胞的順鉑耐藥。 在Tang等的研究中[13]miR-200a 可以與多個靶向基因結合參與腫瘤細胞的生物調節，β-catenin 是其中的一個調控基因，它是Wnt 信號通路的重要分子，在腫瘤的耐藥中起著重要的作用。 研究發現高表達的LncRNA-ATB 可以下調miR-200a，因此可以增加β-catenin 的表達，這可以引起順鉑耐藥的產生。細胞自噬已經被證實是腫瘤細胞獲得耐藥性的機制之一，周張杰等[14]的研究表明，LncRNA CA7-4 可以通過促進NSCLC 細胞系A549 的自噬水平促進細胞活力并抑制其凋亡從而提高對順鉑的耐藥性。 Shen 等[15]的 研 究 發 現LncRNA LUCAT1 在A549/DDP 細胞中高表達，沉默LUCAT1 可以通過誘導細胞凋亡、 抑制自噬和細胞轉移來增強對順鉑的敏感性，ULK1 是一種自噬調節因子， 在腫瘤耐藥中起重要作用， 也是miR-514a-3p 的靶點，miR-514-3p 在順鉑耐藥的NSCLC 細胞中可以抑制細胞活力和轉移，促進其自噬和凋亡，而過表達的LUCAT1 消除部分作用， 說明LUCAT1 可以通過調節miR-514a-3p/ULK1 軸促進NSCLC 順鉑耐藥。 LncRNA 也能通過調控miRNA 及其靶基因促進腫瘤進展及誘導順鉑耐藥，Wu 等[16]的研究發現LncRNA RPPH1 通過miR-326/WNT2B 軸促進非小細胞肺癌的進展， 甚至它的過表達可以促進非小細胞肺癌對順鉑的耐藥性。 研究發現miR-326是非小細胞肺癌組織中的一種抑癌基因， 可以抑制LncRNA RPPH1 過表達引起的順鉑耐藥，LncRNA RPPH1 可能通過與miR-326 的競爭性結合，從而有效地抑制miR-326 與其靶基因WNT2B結合，從而促進非小細胞肺癌的進展，并且促進非小細胞肺癌對順鉑的耐藥性。 Hu 等[17]的研究發現LncRNA CCAT1 在A549/DDP 細胞中的表達與親代非小細胞肺癌細胞相比是更高的，而miR-130a-3p 的表達則更低，LncRNA CCAT1 可以直接與miR-130a-3p 相互作用抑制其表達并增強A549細胞對順鉑的耐藥性。 通過上述研究我們可以得出結論：LncRNA 參與了非小細胞肺癌順鉑耐藥的調控，這為我們研究逆轉順鉑耐藥提供了新方向。

3 LncRNA 與逆轉非小細胞肺癌順鉑耐藥的治療

目前非小細胞肺癌順鉑耐藥機制尚不明確，有研究發現LncRNA 可能與逆轉非小細胞肺癌順鉑耐藥相關。 Ge 等[18]的研究發現LncRNA FOXD2-AS1 可以在非小細胞肺癌順鉑耐藥組織細胞中高表達，而沉默LncRNA FOXD2-AS1 則可以減少順鉑耐藥的非小細胞肺癌的轉移進展， 而敲除LncRNA FOXD2-AS1 則可以增強順鉑耐藥非小細胞肺癌對順鉑的敏感性，其表現在耐藥基因LRP、Pgp 和MRP1 蛋白的表達水平降低。 在徐然等[19]的研究中，LncRNA FENDRR 在A549/DDP 細胞中的表達顯著低于A549 細胞，LncRNA FENDRR 的高表達可以顯著促進順鉑誘導A549/DDP 細胞凋亡。Shen 等[20]的研究發現敲除LncRNA NORAD 可以提高A549/DDP 對順鉑的敏感性。自噬是一種維持其細胞穩態的保守的代謝過程， 在許多癌細胞中被認為是對抗化療的保護機制。Sun 等[21]的研究發現LncRNA XIST 的表達量與NSCLC 的TNM 分期成正相關， 且LncRNA XIST 的過表達可以通過miR-17/ATG7 信號通路調控誘導細胞自噬增加非小細胞肺癌的順鉑耐藥， 而LncRNA XIST 的下調則可以抑制NSCLC 細胞的自噬而逆轉其對順鉑的耐藥。 LncRNA 可以被沉默、下調表達及與miRNA相結合及調節蛋白表達來逆轉順鉑耐藥，Zhang等[22]的研究發現LINC00707 在A549/DDP 細胞中高表達， 沉默LINC00707 可以通過與miR-145 相結合提高NSCLC 細胞對順鉑的敏感性。 姜黎黎等[23]的研究說明LncRNA BANCR 可以通過上調p53蛋白的表達抑制細胞的增殖、促進細胞的凋亡，從而增加A549/DDP 細胞對順鉑的敏感性，逆轉其耐藥性。 研究還發現可以通過調節EMT 來逆轉順鉑耐藥，在Ye 等[24]的研究中LncRNA SPRY4-IT1在A549/DDP 的表達相比于在A549 細胞中的更低，MPZL-1 類似于SHP-2 可以與上皮細胞相結合，MPZL-1 受LncRNA SPRY-T1 的負調控，研究發現LncRNA SPRY-T1 的上調和MPZL-1 的下調可以進行上皮間質轉化（EMT），并且通過促進細胞凋亡和抑制細胞增殖逆轉NSCLC 順鉑耐藥。

4 LncRNA 與非小細胞肺癌其他治療

放療是晚期非小細胞的主要非手術治療方案，Chen 等[25]發現LncRNA GAS5 可以增強非小細胞的放療療效； 對應EGFR 突變的藥物是治療非小細胞肺癌的希望，但耐藥性的產生限制了EGFR藥物的有效性。 研究發現[26]LINC00460 在肺癌組織細胞中高表達，并與分期預后相關，體內實驗也說明LINC00460 促進了非小細胞肺癌的增殖及轉移，同時也闡明其與EGFR 藥物耐藥相關。 以上研究可以發現LncRNA 與非小細胞肺癌靶向治療及放療相關， 深入明確其相關機制對于指導臨床運用具有重大意義。

LncRNA 已經成為腫瘤研究中的熱點，其可能扮演抑癌基因或癌基因的角色。 其與非小細胞肺癌的發生發展、 順鉑耐藥的產生及逆轉其耐藥有著一定聯系， 這提示LncRNA 可以作為非小細胞肺癌治療的潛在靶點， 改善非小細胞肺癌的治療及預后。 但是LncRNA 參與非小細胞肺癌順鉑耐藥機制十分復雜， 目前多數研究處于小樣本的肺癌組織細胞株數據， 若要將其相關研究成果運用至臨床還需要更深入地研究其機制及大量樣本數據的支持。