原發性干燥綜合征發病機制的研究進展①

劉茂華 聶敏海 陳中林 劉旭倩 （西南醫科大學附屬口腔醫院牙周黏膜病科，瀘州 646000）

原發性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種慢性自身免疫性疾病，以外分泌腺單核細胞浸潤為特征，多累及唾液腺、淚腺，臨床表現多為口干、眼干［1］。盡管pSS 發病多見于外分泌腺，但幾乎各器官均可能受到其潛在影響。流行病學調查顯示，約60%pSS 患者會出現系統性腺外受累，當肺、腎、肝等實質性器官上皮組織周圍出現淋巴細胞浸潤或引起紫癜、腎小球腎炎和周圍神經病變的免疫復合物發生微血管沉積時，SS 腺外特征可被歸類為上皮特征［2］。另外，pSS還存在免疫復合物介導的特征，臨床表現為唾液腺肥大、冷球蛋白血癥、低補體血癥、生發中心樣組織單核細胞浸潤等。高丙種球蛋白血癥是最嚴重的腺外器官并發癥，有發展為淋巴瘤的風險［3］。pSS發病與多種因素相關，如感染、遺傳、機體代謝異常等，各種生物效應因子可通過多種途徑引發疾病。

1 干擾素和細胞因子

pSS 患者組織活檢中發現大量病毒或免疫復合物，且pSS 患者唾液腺淋巴細胞灶中存在漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）。由于樹突狀細胞具有捕獲抗原及調節適應性免疫應答等作用，因此病毒或免疫復合物可作為抗原被pDCs 捕獲［4-5］。研究發現，Ⅰ型干擾素信號在患者外周血中普遍存在，Ⅱ型干擾素信號在患者唾液腺活檢中占主導地位［6］。pDCs捕獲的病毒可誘導Ⅰ型干擾素分泌，Ⅰ型干擾素可通過降低BCR 信號閾值、上調B 細胞活化因子表達提高B 細胞存活率，最終形成自身抗體和免疫復合物［7］。針對pSS 患者干擾素系統過度激活，目前已開發出來作用于IFNα或IFNα/β受體1（IFNAR1）的單克隆抗體［8］。由于蛋白和DNA 樣本更易獲得，研究者將蛋白和DNA 甲基化評分作為pSS 患者IFN 系統激活的替代標志，以期在臨床試驗中進行評估及開發新療法［9］。

pSS 患者激活的pDCs 可促進促炎細胞因子產生，唾液腺組織中IL-1、TNF-α、IL-6、IL-17、IL-21 等炎癥因子水平上調。細胞因子在pSS發生發展中具有重要作用，如IL-6 可影響Th 細胞、生發中心B 細胞和漿細胞分化［10］。IL-6與其特異性受體結合可刺激Th17 細胞產生IL-6 等多種細胞因子，活化大量T、B 細胞，產生自身抗體［11-12］。IL-21 也可由Th17 細胞自分泌，在IL-6 缺失狀態下激活旁路分化途徑，上調BAFF 水平，產生自身抗體［13］。因此，調控細胞因子產生可作為pSS的治療方法。

2 T細胞活化

T 細胞對pSS 發生發展具有重要作用。研究發現，pSS 患者淋巴組織中能分泌細胞因子調節自身免疫應答的輔助性T（helper T，Th）細胞Th1、Th2 和Th17增加，且Th1和Th2細胞互相拮抗；濾泡輔助性T（follicular helper T，Tfh）細胞增多，Tfh 細胞可促進生發中心形成、活化B細胞和高親和力抗體產生；調節性T 細胞（regulatory T cells，Treg）在pSS 組織中明顯減少，而Treg 可維持機體穩態，Th17 與Treg 互相拮抗，兩者免疫失衡可促進疾病發展［14-15］。由于以上細胞均參與pSS 發病機制調控，因此對其進行調控有望成為pSS治療的新方向。

2.1 抗原呈遞 組織蛋白酶S 是一種位于抗原呈遞細胞溶酶體內的蛋白酶，通過干擾主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ分子結合控制自身抗原向CD4+T細胞表達。研究發現，SS 患者眼淚中組織蛋白酶S 水平呈升高趨勢，IFN-γ增加可促進組織蛋白酶S通過MHC Ⅱ類分子遞呈抗原導致自身抗體及免疫復合物形成［16-17］。

2.2 共刺激作用 共刺激是自身免疫應答持續和擴增的主要表現，共刺激分子在免疫調節網絡中起重要作用。T 細胞受體和抗原肽-MHC 作為T 細胞激活的第一個信號，共刺激分子為第二個信號。pSS 患者唾液腺上皮細胞存在B7 家族共刺激分子，外周血及唾液腺中PD-1、B7-H1、B7-H3 呈高表達，B7-H3可通過NF-κB 通路促進唾液腺上皮細胞炎癥反應減少水通道蛋白表達，控制唾液腺分泌，B7-H3過表達還可抑制唾液腺上皮細胞增殖，誘導其凋亡［18］。

3 B細胞活化

B 細胞活化被認為是pSS 的主要致病機制。高丙種球蛋白血癥、生發中心形成和自身抗體產生等是與B 細胞存在和活化增加有關的生物學現象［19］。研究表明，多個基因參與B細胞活化、增殖和信號傳導過程［20］。活化B 的細胞可產生IL-1、IL-6、TNF-α等多種細胞因子，進一步調控B、T 細胞活化。組織中IL-10刺激記憶B細胞轉化為漿細胞，浸潤唾液腺組織單核細胞中B細胞增加表明局部免疫應答的抗原驅動性［21］。

3.1 B 細胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）/BAFF 受體（BAFFR）相互作用 BAFF 也稱B淋巴細胞刺激因子，是TNF 家族成員，可延長循環B 細胞存活時間，主要通過與相應受體結合抑制細胞內凋亡途徑，并為B細胞提供生存信號。BAFF可與BAFFR、B 細胞成熟抗原和T 細胞激活劑和鈣離子調節配體相互作用劑3種受體結合［22］。Ⅰ型干擾素可刺激HSGE 細胞分泌大量BAFF，異常BAFF 信號在異位生發中心形成、B 細胞存活率及其邊緣區定位中起關鍵作用［23］。大量BAFF 可導致過渡性B 細胞增加，引發自身免疫應答［24］。因此針對B 細胞和BAFF 進行治療為抑制pSS 炎癥發生提供了可能，如LEE 等［25］通過研究證實了JAK 抑制劑對BAFF的抑制作用。

3.2 B 細胞受體（B cell receptor，BCR）信號 BCR激活是另一種能夠誘導B細胞存活、增殖、功能分化和遷移的機制，為在pSS 中定位B 細胞信號提供了新的依據。部分激酶，如磷酸肌醇3 激酶δ 亞型和布魯頓酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase，Btk）在BCR 信號轉導中起關鍵作用［26］。最近研究表明，SS動物模型中BCR信號轉導受唾液腺組織中PI3Kδ通路激活影響［27］。BCR 激活后，脾酪氨酸激酶和Btk磷酸化水平降低，引起輔助記憶B細胞的CD22和蛋白酪氨酸磷酸酶非受體6 型（SHP-1）低應答［28］。CD22作為BCR的共受體，與特異性反應物（如高親和力單克隆抗體）結合可能導致CD22 對BCR 的抑制作用增強，進而導致信號減弱和抑制B細胞活化［29］。

3.3 異位生發中心形成 異位生發中心形成被認為是SS 與其他系統性自身免疫病發病機制中的關鍵機制。pSS 患者唾液腺中生發中心形成與較高的病灶評分、類風濕因子陽性和抗Ro/La 陽性及腺外表現有關，研究發現pSS 患者唾液腺組織中存在異位生發中心結構，并發現其與淋巴瘤發展相關［30］。pSS患者唾液腺中Tfh 細胞和樹突狀細胞數量增加，這些細胞可能參與生發中心形成，并可能促使B 細胞向記憶B 細胞和漿細胞分化［31］。因此，調控生發中心形成有望成為pSS治療的新方向。

4 表觀遺傳學修飾

研究表明，包括pSS 在內的多種自身免疫性疾病發病機制均與表觀遺傳修飾有關，表觀遺傳修飾包括DNA 甲基化、組蛋白翻譯后修飾及miRNAs。DNA 甲基化的關鍵功能是維持T 細胞調節，參與T細胞發育的重要轉錄因子RUNX1基因在pSS患者中呈高甲基化。由于DNA 甲基轉移酶表達降低，唾液腺上皮細胞在pSS 患者中總體呈低甲基化。pSS患者全血中最典型的通路主要為IFN 信號、抗原呈遞和移植物抗宿主信號。pSS患者B細胞中，啟動子低甲基化導致IFN 誘導的基因表達增加，低甲基化伴有組蛋白高乙酰化，可能有助于控制增強子區域的表觀遺傳程序。pSS 患者CD19+B 細胞中miR-30b-5p呈低表達，低水平的miR-30b-5p 導致BAFF 增加和自身抗體產生。部分miRNA 可作為表觀遺傳開關監測pSS炎癥狀態，還可作為免疫失調的標志物，如CD4+T細胞中高表達miR-155-5p、miR-146a-5p可抑制Th2細胞增殖并促進Th1細胞反應。此外miR-155-5p還可促進Th17 細胞和Treg 分化和功能。對表觀遺傳修飾的深入探索可能有助于開發針對表觀基因組治療pSS 的策略［32-33］。甲基化CpG 結合域蛋白2可下調水通道蛋白調控-5 表達，影響唾液腺分泌，CpG 位點上的DNA 甲基化為治療pSS 提供了靶點［34］。

5 代謝異常

近年研究表明機體代謝異常與部分自身免疫疾病發生發展密切相關。肥胖和2型糖尿病患者血液中存在高濃度的游離脂肪酸，其中棕櫚酸水平已被證實與pSS發病機制相關。棕櫚酸可誘導唾液腺上皮細胞分泌IL-6，促進CD4+T 細胞分化，誘導B 細胞成熟并分泌抗體，進而促進漿細胞產生并延長其生存時間；血漿中高水平的棕櫚酸可誘導唾液腺上皮細胞凋亡，導致α蛋白裂解釋放，抗原遞呈細胞可將其識別為自身抗原，導致自身免疫應答；因此，有望通過改善脂質譜將游離脂肪酸水平正常化防治pSS［35］。代謝異常引起或促進的自身免疫性疾病或可通過調控代謝異常途徑或異常代謝物量進行治療。

6 展望

隨著分子生物學和基因治療發展，疾病靶向治療日益受到重視。目前，部分細胞成分、信號分子和通路，如干擾素、B、T細胞、共刺激通路等，已成為干預的潛在靶點。但pSS 發病機制極其復雜，可直接抑制干擾素及可調控B 細胞、T 細胞活性的所有途徑的最佳靶點尚未明確；通過干擾共刺激通路的生物療法療效也未得到明確效果；B 細胞靶向藥物，如Btk 抑制劑、PI3Kδ 抑制劑和組織蛋白酶S 抑制劑等目前尚處于評估階段，尚無定論；探究代謝異常對疾病的影響還不夠深入，因此通過靶向治療pSS改善患者預后仍需進一步研究。