自發性急性腦出血血壓變異性的研究進展*

羅云秀，曹冠柏，霍家賢 綜述，陳世秋△ 審校

1.重慶市城口縣人民醫院外科，重慶 405900；2.重慶市九龍坡區人民醫院外科，重慶 400051

自發性腦出血是最常見的腦卒中類型之一，病死率高，大多數幸存者遺留嚴重殘疾[1]。高血壓是自發性腦出血的重要危險因素，不僅與功能障礙和早期病死率有關，而且也可在腦出血后的前24 h內預測不良預后[2]，但腦出血急性期血壓管理仍然存在爭議[3]。腦出血后最初24 h血壓變異性(BPV)與血腫擴大、早期神經系統惡化、病死率相關[4]。對FASTMAG(field administration of stroke therapy-magnesium)試驗[5]和EnRICH(early minimally-invasive removal of intracerebral hemorrhage)試驗[6]數據進行分析顯示：BPV升高預示功能預后不良。然而，另一項較大的腦卒中人群觀察性研究報告一個矛盾的發現，即腦卒中急性期BPV升高與3個月的預后沒有特別聯系[7]。針對如此矛盾的結果，本文綜述了BPV對腦出血預后影響的現有證據及可能的病理生理機制。

1 高血壓對腦出血的影響

腦出血后24 h大多數患者出現急性高血壓反應，急性高血壓反應通常與未確診的慢性高血壓或高血壓治療不當有關。MOULLAALI等[4]結合兩個大型隨機對照試驗INTERACT2試驗和ATACH-Ⅱ試驗進行數據分析，選取自發性腦出血患者3 829例，平均年齡(63.1±12.9)歲，其中女性1 429例(37%)，根據美國國立衛生研究院卒中量表，神經功能受損評分的中位數為11分，從出現腦出血癥狀到隨機分組的平均時間為3.6 h，格拉斯哥昏迷評分3～5分或需要立即進行神經外科手術的患者排除在外。綜合分析表明，血壓與神經功能預后相關，在以輕中度為主的急性腦出血患者中，早期穩定的血壓似乎是安全的，并與良好預后相關。

腦出血后頭幾天血壓水平的波動可能與其他機制的作用相關。大腦特定區域損傷或受壓被認為是急性高血壓反應的主要原因。副交感神經活動受損和壓力感受器受損加劇高血壓對其他因素的反應。在一些腦出血患者中，入院時血壓升高與病死率和致殘率增加相關，入院時收縮壓及BPV均是腦出血明確的危險因素和預后預測因子。因此，了解BPV的病理生理學及其治療是一項新穎而有意義的工作，對患者護理和未來的研究具有重要意義。

2 腦自動調節功能

腦自動調節(CA)功能是血管通過復雜的神經源性、肌源性和代謝機制使腦血流量(CBF)保持相對恒定的能力。為保證正常神經元功能，平均動脈壓(MAP)需要維持在 50～170 mm Hg，以保持恒定的CBF，根據腦灌注壓的變化，調整小動脈阻力[8]。當MAP<50 mm Hg時，血管擴張達到最大值，CBF與腦灌注壓呈比例下降，導致腦缺血。相反，當MAP>150 mm Hg時，小動脈血管收縮導致靜水壓升高、腦水腫和血腦屏障破壞。CA功能受損在腦外傷、蛛網膜下腔出血、腦梗死和腦出血后可能導致繼發性神經元損傷，CA功能受損與腦出血預后不良有關可能是由腦灌注壓波動引起的。大腦循環的自主神經控制是持續活躍的，在CBF調節中起著重要作用。CA功能損傷可能是自主神經功能障礙的結果，從而改變預后。CA功能異常是由于腦卒中導致，還是CA功能降低早于腦卒中，目前仍不清楚。CA功能受損與急性腦出血的關系尚需進一步研究。

3 BPV的病理生理學

除了血壓的絕對水平外，BPV可能是腦出血后血腫增大、水腫和預后不良的一個重要危險因素[5-7,9]。BPV定義為在一段時間內血壓的波動變化。BPV常用參數：標準差(s)，變異系數(CV)，連續變異(SV)和功能SV(FSV)。與s和CV相比，SV和FSV可能更能反映生理相關的變異。BPV升高與女性、高齡和高血壓相關，BPV升高可能是腦出血患者不良預后的主要預測因素。BPV的確切病理生理機制尚不完全清楚，中樞神經系統、反射性自主神經調節、動脈及體液因素的變化已經被證明起一定作用[10]。

維持腦血流量支持腦活動的機制多種多樣，其中一個重要機制是心血管的神經調節系統。內皮細胞、血管周圍神經和星形膠質細胞形成的功能單位被認為是一個復雜的網絡，這些神經有不同的起源。血管外神經支配是指腦實質外的交感神經和副交感神經。壓力感受性反射由連接心臟和外周血管系統的自主神經系統介導，防止血壓過度下降，以確保大腦有足夠的血液供應[11]。一旦血管深入到腦實質，就失去了外在的神經支配，而內在的神經支配就開始了。中樞神經血管舒縮機制作用于腦實質血管系統，調節局部腦血流量。

自主神經中樞損害伴交感神經過度活躍和壓力反射可能是腦出血后BPV的潛在機制。由于副交感神經活動異常、壓力反射損傷(BRI)、大腦中調節自主神經的特定區域受壓可能是急性高血壓反應的主要原因。BRI與高血壓臨床表現相關，血壓快速波動或波動性高血壓發生在出血性或缺血性腦卒中急性期，可能對預后產生負面影響。臨床和動物研究已經證明，BRI擾亂BPV并導致器官損害[12]，腦出血患者的血壓升高和血腫周圍水腫與BRI有關。因此，BRI和BPV可能由于血腫周圍水腫、血腫增大和可能的腦缺血再灌注惡化急性腦出血的進程。腦出血患者BRI可能反映出交感神經活動增加，交感神經過度活躍促進繼發性腦損傷和腦水腫，如白細胞增多、促炎性細胞因子生成、高血糖、高熱和血腦屏障通透性增加。此外，BRI與迷走神經抑制、交感神經系統慢性激活相關。交感神經活動的持續增加，加劇器官損害和病情進展，并可能誘發心血管病變。腦出血后兒茶酚胺的釋放可能影響自主神經系統和血壓，COULSON等[13]報道24 h尿液去甲腎上腺素測定與收縮壓變異性的相關性研究，推測交感神經活動可能影響BPV。自主神經功能紊亂影響預后的機制可能包括心血管并發癥增加、炎癥引起的繼發性腦損傷、BPV升高和腦自動調節功能受損導致的腦灌注不足。到目前為止，這些機制仍是推測性的。壓力反射調節是否影響急性腦出血仍有待闡明。

越來越多的證據表明，BPV升高可能與腦出血不良預后相關。DIVANI等[9]收集762例自發性腦出血患者數據，采用多變量Logistic回歸和序貫回歸分析探討BPV、高血壓病史和血腫擴大之間的關系，發現所有BPV參數(s、SV、CV、FSV)均與不良預后(改良Rankin量表評分4～6分)顯著相關。與未經治療的高血壓患者相比，接受治療的高血壓患者的平均BPV較低。BPV參數與血腫擴大的概率無顯著相關性。腦出血患者入院后24 h內BPV升高與不良預后相關。CHUNG等[5]分析386例腦出血患者，發病后平均23 min第1次收縮壓中位數為176 mm Hg，發病后57 min到達急診室時第2次收縮壓中位數為178 mm Hg，24 h時收縮壓中位數為138 mm Hg。3個月時，270例(69.9%)預后不良(改良Rankin量表評分3～6分)。在多變量分析中，平均收縮壓和最大收縮壓均與預后無關。然而，BPV在超急性期和急性期的3個參數(s、CV和SV)均與不良預后相關，調整后的優勢比分別為3.73、4.78和3.39。在腦出血超急性期，穩定BPV可能是未來臨床治療的目標。

4 BPV與全身炎性反應

腦出血后全身炎性反應表現為循環細胞因子水平增高，其臨床表現被稱為全身炎癥反應綜合征(SIRS)，SIRS被認為是腦出血、蛛網膜下腔出血和非神經系統疾病預后不良的危險因素[14]。神經炎癥在腦細胞死亡、血腫周圍水腫、血腫增大和顱內壓升高中起重要作用。炎性反應是由血腫成分如血紅蛋白和神經元細胞死亡以及隨后的小膠質細胞激活所觸發的，從而產生腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β和基質金屬蛋白酶(MMPs)等。MMP-9對腦出血后內皮細胞緊密連接的破壞、血腦屏障的重塑和血管通透性增加的影響尤為重要，腦出血患者血清MMP-9水平升高與血腫增大和神經功能預后不良相關[15]。中樞神經系統損傷可能增強交感神經系統或下丘腦-垂體-腎上腺軸活動[16]，自主神經系統功能和炎癥可能相互作用，SIRS的自主神經系統功能失調，可能導致心率變異和BPV[17]。一項前瞻性研究表明，早期BPV似乎與嚴重膿毒癥和感染性休克患者的28 d病死率相關[18]。BPV可能是急性腦出血的繼發現象，代表急性應激。腦出血急性期全身炎性反應可能在血壓調節中起重要作用，從而導致BPV。因此，BPV升高可作為反映腦出血危重患者病情嚴重程度的一個指標。

5 BPV與腦出血預后

研究表明，BPV在腦出血超急性期最初6 h和急性期24～26 h升高與不良預后有關[5]。BPV和臨床預后可能與幾種病理生理機制有關。在活動性出血期，血壓反復突然升高和波動可能增加動脈出血和血腫增大。初始收縮壓≥200 mm Hg與血腫增大、血腫周圍水腫有關，并增加腦出血患者的病死率。腦出血急性期不僅降低血壓很重要，而且保持血壓穩定同樣重要。腦出血急性期BPV升高可能加劇持續出血或增加早期再出血的可能性，導致血腫增大。雖然原發性腦出血的真正發病機制仍不清楚，小血管的纖維蛋白樣壞死被認為是可能的病因，有理由假設受損的血管特別容易受到BPV的影響。在腦出血的背景下，血壓反復突然下降可能會促進血腫周圍腦組織缺血。在原發性腦出血的MRI檢查中，越來越多的研究表明，磁共振彌散加權成像顯示遠離急性血腫的缺血性病灶的存在。但目前關于磁共振彌散加權成像缺血性病灶與血壓大幅度下降之間關聯的報道并不一致[19]。腦出血急性期和亞急性期，大腦自動調節功能受損，BPV升高可能會對血流和腦灌注產生負面影響，增加血腫周圍組織的損傷，腦灌注不足，加重繼發性腦損傷。因此，高血壓和低血壓在超急性期都是有害的。盡管在急性腦出血患者中，BPV升高與死亡和嚴重殘疾有關，但仍需要考慮腦出血后全身炎性反應、自主神經功能紊亂和腦缺血再灌注對血壓的影響，BPV可能是腦出血嚴重程度的表現之一。

6 小 結

盡管BPV與腦出血患者的不良預后相關，但不能排除反向因果關系，因為腦出血的出血量越大，預后越差，可能會導致BPV升高，而不是BPV升高導致不良預后。BPV作為腦出血預后的獨立預測因素仍然存在爭議。腦出血的預后受多種因素的影響，包括代謝狀態、炎性反應、灌注紊亂和藥物作用，這些因素可能導致局部或系統性神經損傷、繼發性損傷和全身性并發癥，這表明對腦出血患者進行多維評估的重要性[20-21]。由于這些變量中許多是可以控制的，也可能成為腦出血的治療靶點。因此，需要進一步開展前瞻性更大規模的研究，探討急性腦出血后降低BPV的可行性和有效性，并評價其對預后的影響。