血瘀證與血脂代謝關系研究進展

賴麗娜，李金霞，鄭彩杏，周小青，2*

(1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410000；2.湖南中醫藥大學中醫診斷學湖南省重點實驗室，湖南 長沙410000)

血瘀證是由離經之血未能及時排出或消散，停留于體內，或血行不暢，壅遏于經脈之內，及瘀積于臟腑組織器官而導致的瘀血內阻病變，其臨床表現以局部出現青紫腫塊或腹內癥塊，刺痛不移、拒按，或出血紫暗成塊，舌紫或有瘀斑、瘀點，脈澀等為主[1]。中醫有關血瘀證的論述諸多，早在《黃帝內經》時期就有“凝血”“惡血”“留血”“脈凝泣”等描述。在醫圣張仲景于《金匱要略》首次提出“血瘀”一詞后[2]，歷代醫家均對其進行了深入的研究，包括《婦人大全良方》《證治準繩》《醫林改錯》《血證論》等著作[3]，近代國醫大師顏德馨更是提出“久病必有瘀，怪病必有瘀”的觀點[4]。這說明血瘀證是臨床常見證候，對其病因病機、病理機制的深入了解有助于臨床診治。

血瘀證形成的原因較多，而血脂代謝紊亂是其中之一，如《素問·通評虛實論》云：“凡治消癉仆擊，偏枯痿厥，氣滿發逆，甘肥貴人，則高梁之疾也。”即素體肥胖并多食膏梁之物者，易出現血液黏稠而阻遏氣機，使氣血運行不暢而導致血瘀證[5]。現代醫學研究亦指出血瘀證的形成主要涉及微循環障礙、血流動力學改變、凝血-纖溶系統失衡、炎癥反應、血管內皮功能障礙、血脂異常、免疫功能紊亂等[6]。下面將從血瘀證與血脂代謝的關系及血脂代謝對血瘀證形成的影響兩個方面進行綜述，明確二者之間的微觀關系，以期對從血瘀證角度研究血脂代謝紊亂的藥物治療提供新思路。

1 血瘀證與血脂代謝的關系

血瘀證患者的血液多處于濃、黏、凝、聚的狀態[7]，而血脂是血液的組成成分之一，血液的濃、黏等狀態與血脂代謝紊亂密切相關。已有諸多研究證明血瘀證中多伴有血脂代謝的紊亂，如邵正斌等[8]對300例冠心病合并2型糖尿病患者不同證型血脂指標進行觀察，發現陽虛血瘀證患者總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平最高。王安琪等[9]對120例冠心病患者不同證型血脂及脂蛋白水平進行觀察，這些證型均與血瘀相關，其血脂及脂蛋白水平均高于正常值，且痰濁瘀阻組、痰濁血瘀組的TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)水平明顯高于氣虛血瘀組、氣滯血瘀組，而與其他證型相比，痰濁血瘀組的TG水平升高最明顯。另外，蔣雨辰[10]將91例冠心病患者按照中醫辨證分為血瘀證組與非血瘀證組，發現血瘀證組TC、LDL-C、載脂蛋白B(ApoB)均較非血瘀證組升高。以上說明血瘀證及其不同的分型均有血脂代謝的紊亂,且不同分型的血脂代謝紊亂程度不同。

中醫理論認為，血脂亦稱為“膏”“脂”，其代謝紊亂或進食太多，易出現脾運化失常，痰濁內生而阻滯經脈，導致氣血運行不暢而引起血瘀證的發生，即血脂代謝紊亂或高脂飲食可引發血瘀證，這也是現代動物實驗研究中血瘀證造模理論的依據。如楊洪雁等[11]利用“饑餓+高脂飼料+腎上腺素”復合因素方法制備血瘀證模型，在造模結束時行血脂檢測，發現模型組TC、TG、LDL-C均較對照組顯著升高。張偉健等[12]用“高脂飼料+力竭游泳”的方法制備氣虛血瘀證模型，并在造模結束時對血脂、血液黏度等指標進行檢測，發現其均有明顯的升高。另外，潘琳娜等[13]通過“饑餓+高脂飲食”的方法制備氣虛血瘀的大鼠模型，造模結束時通過大鼠表征出現不同程度的眼球暗紅、蜷縮少動等癥狀，從而提示氣虛血瘀證造模較為成功。以上均說明高脂飲食的動物造模方式能成功制備血瘀證模型。

綜上，血瘀證與血脂代謝關系密切，不同分型的血瘀證多伴有血脂代謝的紊亂，高脂飲食的造模方式亦能成功制備不同分型的血瘀證模型。現代醫學諸多研究證實血脂代謝紊亂可通過炎癥反應、內皮細胞功能障礙、微循環障礙、血液流變學改變及凝血-纖溶系統等層面參與血瘀證的形成。

2 血脂代謝對血瘀證形成的影響

2.1 炎癥反應

炎癥反應是免疫系統對有害刺激物產生的反應，目的是消除有害刺激物并啟動愈合過程[14]。其在血瘀證形成中有重要作用，主要表現為在各種理化因素刺激下引起炎癥因子的釋放及炎癥細胞的浸潤，導致與凝血相關的某些自由基被激活而啟動凝血系統，最終導致血液凝滯，從而促進血瘀證的形成[7]。諸多研究證實血脂代謝紊亂可促進炎癥因子的釋放，如CHANG P等[15]指出高脂飼料造模的兔子體內的LDL-C通過氧化低密度脂蛋白受體(LOX-1)途徑可誘導巨噬細胞產生白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子，而IL-1β是心血管疾病發病機理中主要的促炎癥因子。LUBRANO V等[16]證實在中至高水平的LDL-C和氧化低密度脂蛋白膽固醇(oxLDL-C)存在的情況下，炎癥細胞因子(如IL-6)的表達呈劑量依賴性方式增加。另外，已有研究指出血脂代謝紊亂可通過誘導炎癥細胞引起炎癥反應甚至增強炎癥反應，如RHOADS J等[17]指出oxLDL-C在血液中以游離的狀態大量存在，其很大一部分會與特異性抗體結合形成免疫復合物，而這些含oxLDL-C的免疫復合物(oxLDL-IC)能夠在巨噬細胞和樹突狀細胞中誘導炎癥反應。并且oxLDL-IC還能通過免疫復合受體Fcγ受體I(FcγRI)發出信號，誘導細胞激活，進一步導致炎癥因子生成和泡沫細胞形成。除此之外，ROSENSON R S等[18]發現富含甘油三酸酯的脂蛋白(TRL)可以通過直接和間接方式參與炎癥，其間接方式為TRL在脂蛋白脂肪酶(LPL)的介導下水解產生高濃度脂解產物，例如氧化的游離脂肪酸，從而激活促炎和促凋亡信號通路；直接方式為TRL本身可直接激活許多促炎和促凋亡信號通路。WANG Y等[19]還指出,TRL的水解殘余物能上調細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細胞黏附分子1(VCAM-1)，從而促進白細胞經內皮遷移到炎癥部位增強炎癥反應。

綜上所述，血脂代謝的紊亂可通過促進炎癥因子的釋放及炎癥細胞的激活，從而導致炎癥反應的發生，最終促進血瘀證的形成。

2.2 血管內皮細胞功能障礙

血管內皮細胞保持血管通暢和血液正常流動的功能與中醫“脈”的功能相似，其功能的維持主要通過血管張力、血壓以及凝血與抗凝的平衡等作用[20]。對于血管張力、血壓的維持，主要依賴于血管舒張因子一氧化氮(NO)、前列環素等以及血管收縮因子內皮素(ET)、血管緊張素Ⅰ、Ⅱ等[21]。NO有舒張血管、抑制血小板聚集、阻滯白細胞黏附而抑制炎癥反應的作用，其生理水平的維持是血管內皮穩態的關鍵因素，而ET有收縮血管及致炎和致栓的作用[20-22]。已有研究表明血瘀證中多伴有NO的降低及ET的升高，二者平衡的失調可導致血管收縮，血管腔狹窄，血流阻力增大，從而促進血瘀證的發生[23]。血脂代謝紊亂可影響內皮細胞的功能及NO的分泌，故其可能通過此途徑促進血瘀證的形成。

oxLDL-C及其觸發的一系列反應能引起內皮細胞(EC)的損傷及NO的分泌失調，甚至引起EC的凋亡。如GLIOZZI M等[24]發現血液中oxLDL-C含量的增多能引起一氧化氮合酶(eNOS)組成型表達的eNOS活化失衡，促進該酶的可誘導同工型(iNOS)活化，從而導致NO分泌減少。這是因為eNOS能在分解L-精氨酸成為L-瓜氨酸的過程中產生NO[25]，iNOS則不能。同時PIRILLO A等[26]指出oxLDL-C與LOX-1受體結合可誘導內皮活化和功能障礙，這是由于增加的oxLDL-C可導致EC中LOX-1受體過表達，從而引起血管發炎，繼而導致NO的產生失衡及保護性自噬的減弱，最終引發EC凋亡[27]。

有研究指出TG的過量存在亦可導致內皮細胞功能的障礙，如通過評估血流介導的血管舒張功能情況，指出高脂餐后血清TG水平快速升高與內皮功能異常顯著相關[28]。MATSUMOTO S等[29]通過以高甘油三酯血癥兔(PHT兔)作為動物模型，以健康的日本白兔(JW兔)作為對照組，研究發現PHT兔中乙酰膽堿誘導的內皮依賴性舒張作用減弱，并指出這可能是由于NO生成減少所致。即TG的存在可引起NO分泌的減少從而引起EC舒張性降低。

另外，對于TRL而言，其水解產物能通過一系列的反應引起內皮細胞功能的障礙及促進炎癥因子的分泌，如PENG J等[30]指出經LPL和膽固醇酯轉運蛋白(CETP)水解的TRL及其裂解產物，可增加活性氧(ROS)的產生和減少NO的釋放，并上調某些分子如ICAM-1、VCAM-1等在EC中的表達，從而導致內皮細胞功能障礙。其中ROS還可通過破壞PI3K-AKt-eNOS信號轉導途徑，引起NO合成和釋放減少[21]。LUCERO D[31]指出TRL會對乙酰膽堿介導的血管舒張產生抑制作用，而其水解殘留的脂蛋白也會導致內皮依賴性血管舒縮功能受損[32]，其可能與ROS的增加從而導致血管內皮通透性增加相關。此外，高濃度的ROS亦可引起細胞損傷和死亡，特別是EC，而殘留物樣脂蛋白顆粒還可通過對eNOS的直接和間接作用而損害內皮功能[33-35]。還有研究表明TRL殘余物可通過增加促炎癥因子，如TNF-α和IL-1β等的分泌來誘導內皮細胞凋亡[36]，其中TNF-α是細胞炎癥中最重要的分子之一，對內皮細胞功能障礙具有實質性作用，并且調節eNOS的表達從而導致內皮細胞NO產生功能障礙[37]。

綜上所述，血脂代謝紊亂中的LDL-C、TG及其代謝產物等能通過調節NO的分泌、炎癥因子的釋放及內皮細胞的凋亡等過程影響內皮細胞的正常功能，使其不能維持血液流暢從而促進血瘀證的形成。

2.3 微循環障礙

微循環是指微小動靜脈間的血液循環，其主要功能是調節組織與血液間的氧氣、二氧化碳、營養物質及代謝產物間的交換并負責血液的分配及組織灌溉。當微循環出現障礙時會導致局部血流減速及代謝產物的淤積而出現微血栓、炎癥等反應，從而引起血液的停滯出現血瘀證[6]。有研究證實血脂代謝紊亂是引起微循環障礙的危險因素之一[38]，如謝濱萱等[39]通過對92例受試者的觀察，發現血脂異常組的甲襞微循環的管畔形態、血液流態、畔周狀態積分均明顯高于正常組。王文燕等[40]指出與正常組相比，高脂血癥組大鼠的微循環管徑和血管數均明顯降低，說明血脂代謝紊亂可引起微循環中血管的畸形及血管縮窄并減少微血管的數目從而引起微循環障礙，導致血液流動緩慢甚至郁滯引起血瘀證的發生。除此之外，MARANHO P A等[41]通過對肥胖癥組及對照組進食高脂飲食后的微血管反應的觀察，發現高脂飲食能導致微循環障礙，且肥胖癥組較正常組更早出現微循環障礙，并指出高脂飲食導致微循環障礙的出現的機制是使內皮細胞功能受損。

血脂代謝紊亂可通過影響微血管形態、數目的改變及內皮細胞功能的損害而破環微循環的正常功能，從而引起血液停滯導致血瘀證的形成。

2.4 血液流變學改變

血液流變學是研究血液及其成分以及血管的流動性和其變化規律的一門學科，其常用檢測指標包括全血黏度、紅細胞比容、全血還原黏度、血漿黏度、紅細胞沉降率、紅細胞聚集指數、紅細胞剛性指數等，通過這些指標的改變說明血液的高黏滯狀態[42]。血瘀證的形成與血液的黏滯狀態密切相關，即血液流變學的改變可反映血瘀證的發生。已有研究證實血脂代謝紊亂可引起血液流變學的改變，如王垣芳等[43]通過高脂乳劑灌胃復制高脂血癥大鼠模型，且檢測顯示模型組大鼠全血黏度、血漿黏度和紅細胞聚集指數均較正常組大鼠顯著升高。其機制主要為血脂代謝紊亂者血漿中的大分子脂蛋白含量增加，并吸附在紅細胞、血小板等細胞表面上引起膜表面負荷的降低，從而使細胞間的排斥力下降，增大黏附、聚集力，導致血液黏度、紅細胞聚集指數等升高[44]。常寧[45]通過彩色多普勒超聲診斷儀對136例受試者進行觀察，發現紅細胞聚集征組的纖維蛋白源(Fbg)、D-二聚體(D-D)指標均比正常組偏高，而二者是纖維蛋白原的降解產物是體質血栓前狀態的指標。

綜上，血脂代謝的紊亂可引起全血黏度、血漿黏度和紅細胞聚集指數等血液流變學的改變，促進血液黏度的增高及血栓等的形成，最終參與血瘀證的發生。

2.5 凝血-纖溶系統

凝血系統功能的障礙包括兩方面，一方面為凝血功能減退從而出現出血難以凝固，另一方面為凝血功能亢進從而促進血栓等的形成，即凝血系統功能的障礙可使血液處于高凝狀態或血溢脈外，從而促進中醫血瘀證的形成。血脂代謝紊亂伴有oxLDL-C的增多，其可促進LOX-1在血小板上的表達并激活血小板，相比于僅表達CD36的血小板，LOX-1表達增加的血小板介導的oxLDL-C結合也增加了，從而增加血小板黏附在內皮細胞的能力，促進凝血的同時也促進炎癥反應的發生[46-47]。汪銀燕[48]通過對高脂狀態大鼠血栓形成的研究，發現LDL-C和oxLDL-C參與動脈血栓的形成，并且LDL-C參與血栓形成的全過程；其還發現高脂狀態下的血栓脫落受抑制，說明了血脂代謝紊亂可引起血栓的形成以及血管的阻塞從而促進血瘀證的形成。高水平的LDL-C合并低水平的HDL-C，還可增強血小板的活化[49]。除此之外，EC不僅具有防止血液暴露于促凝平滑肌細胞(SMC)和內皮下基質的功能，而且還積極參與凝血及其預防[50]，血脂代謝紊亂可引起內皮細胞功能障礙，從而導致凝血系統失衡，引起血液凝滯狀態的發生。

綜上所述，血脂代謝紊亂可通過參與血小板的活化、血栓的形成及破壞內皮細胞功能導致凝血功能的障礙從而引起血瘀證的形成。

2.6 其他

HDL-C通常被認為是“好膽固醇”，其能將血液中的膽固醇逆轉運至肝臟進行排泄，從而促進血脂代謝，除此之外其還有抗氧化、抗炎和保護內皮細胞的作用[51]。有研究指出在較高的TG水平下，從HDL-C通過CETP轉移到含apoB顆粒的膽固醇酯(CE)增加，最終導致LDL-C含量升高以及HDL-C含量降低[30，52]。同時較高的TG水平還可以促進HDL-C向大顆粒的轉化，導致濃度和大小均發生改變的HDL-C不僅不能通過T調節細胞參與抗炎過程，還通過促炎性T細胞促進炎癥反應的發生[53]。因此，血脂代謝紊亂中HDL-C濃度的降低及大小的改變，使其逆轉運膽固醇、抗氧化、抗炎等功能受損，不僅不能保護內皮細胞，還會促進內皮細胞功能障礙、血小板活化等，最終導致血瘀證的形成。

3 結語

綜上所述，血瘀證與血脂代謝關系密切，血脂代謝紊亂可通過一系列途徑參與血瘀證的形成，目前研究已經在炎癥反應、內皮細胞功能、微循環、血流動力學、凝血-纖溶系統等方面進行了相關探索，并指出內皮細胞功能障礙在血脂代謝紊亂促進血瘀證形成的過程中有至關重要的作用。但血脂代謝紊亂參與血瘀證形成機制的研究較少涉及系統生物學層面，如基因組學、蛋白組學等方面，故有待進一步從系統生物學層面深入研究血瘀證與血脂代謝的關系，從而為血脂代謝紊亂而引起的高脂血癥等疾病的臨床治療提供血瘀證論治思路，促進血脂代謝紊亂的診療發展。