論糖尿病腎病足細胞損傷的中醫病機

張珍珍，王茂泓，黃 勇，李海群，梁曉芳，汪偉杜，張 昕

(1.江西中醫藥大學，江西 南昌 330006；2.江西中醫藥大學附屬醫院，江西 南昌 330004)

糖尿病腎病(DKD)是糖尿病常見的以微血管損害為主的并發癥。我國糖尿病腎病的患病率呈逐年上升趨勢，因DKD早期癥狀不明顯，有些僅表現為微量蛋白尿，易被忽視，最終演變為大量蛋白尿及腎功能下降，這是導致終末期腎臟病的主要原因之一。由于糖尿病累及多系統，加之其存在復雜的代謝紊亂，故糖尿病腎病的治療較其他類型的腎臟疾病更為棘手。糖尿病腎病以蛋白尿和腎功能進行性衰退為臨床表現，研究發現蛋白尿與足細胞損傷息息相關，足細胞在維持、調節腎小球濾過，參與穩定腎小球毛細血管，發揮腎臟正常功能方面起著關鍵作用[1]。糖尿病腎病足細胞損傷與氧化應激反應、糖脂代謝紊亂、自噬、血流動力學改變等密切相關，以下探討其中醫病機。

1 足細胞損傷與糖尿病腎病

足細胞是腎小球細胞的主要組成之一，與腎小球內皮細胞、系膜細胞形成半透膜性質的濾過網，維持腎臟基本結構和正常功能。足細胞是終末分化細胞，故足細胞增殖能力有限，損傷后難以再生。足細胞損傷可表現為：足細胞數量減少、密度下降；足細胞肥大變性；足突融合、消失。一般高糖狀態下，足細胞常發生退行性改變，密度和數量減少。隨著足細胞數量和密度的減少，足細胞常增生代償而出現肥大改變。此時，融合的足突與腎小球基底膜粘連，足突間隙面積減少，腎小球濾過率下降，免疫復合物及毒素等物質無法排出體外，進一步加重足細胞損傷。殘存的足細胞進行代償性工作，這種長期應激狀態將加速足細胞的損傷和脫落，從而使腎小球基底膜裸露，蛋白質等大分子物質漏出。裸露的腎小球基底膜不僅可以與其毗鄰的毛細血管襻發生粘連，而且，還會與包曼囊壁粘連。上述病變的進行性發展，最終導致腎小球硬化，致使腎臟體積縮小。一般情況下，造成足細胞損傷的因素主要包括以下幾個方面。

1.1 氧化應激反應

活性氧(ROS)為氧的正常代謝產物，當機體受到有害刺激后，ROS水平會急劇增加，超出了體內抗氧化清除能力，對細胞結構造成嚴重損害，造成足細胞損傷。機體處于高糖狀態下，高糖刺激晚期糖基化終產物(AGEs)的形成和積累，增加活性氧(ROS)的合成，從而引起持續的氧化應激。

1.2 糖脂代謝紊亂

高糖狀態下，高糖刺激晚期糖基化終產物(AGEs)的產生和增多，AGEs在腎臟中進行消除，主要由腎小管重吸收，在細胞內吞噬、分解，最終通過尿液排出體外，隨著DKD患者腎功能的減退，AGEs產生大于消除，AGEs在體內發生蓄積，繼續加重腎臟損害，形成惡性循環。

1.3 自噬

自噬是細胞內的“自食”現象，通過降解細胞包裹的內容物，以實現細胞的穩態和細胞器的更新，這是一種細胞的自我保護機制。通過清除過多的蛋白質或異常、壞死的細胞，產生氨基酸和ATP，支持機體能量代謝，維持其他完好的細胞正常運作，以達到內環境的平衡。自噬與DKD共同受一些信號通路的影響，目前研究較多的有PI3K-Akt/m TOR信號通路、Notch信號通路、TGF-β/Smad和NF-κB信號通路、Rho/ROCK信號通路和Wnt/β-catenin信號通路等，自噬受限會導致足細胞損傷，引發蛋白尿[2]。

1.4 血流動力學

DKD早期即可出現血流動力學異常，高血糖、AGE及高血壓等機械應力都會使血管緊張素(Ang) Ⅱ水平增加。AngⅡ通過改變足細胞蛋白表達及分布對足細胞造成直接損傷。

目前臨床上，控制血糖、降壓、調脂、降低蛋白尿及腎素-血管緊張素系統(RAS)的靶向治療仍是DKD治療的基石，但DKD多為難治性蛋白尿，可使腎功能快速下降，提前進入終末期。雖然有研究發現維生素D3在一定程度上可以改善患者氧化應激反應，減少足細胞損傷[3]；活性維生素D可調節鈣磷代謝、參與多個系統發揮著重要的生理功能，有效降低尿蛋白水平[4]；免疫抑制劑以他克莫司為代表，可保護足細胞，從而降低蛋白尿，延緩腎功能減退[5]；但總的來說，現代醫學在防治DKD方面還非常薄弱。

2 糖尿病腎病的中醫病機

DKD在中醫學中無相對應的病名，因其以水腫、消渴等為臨床特點，故歸屬于“水腫”“消渴”“腎消”“關格”等范疇。《外臺秘要》詳細闡述了消渴并明確了“腎消”的定義：“渴飲水不能多，但腿腫腳先瘦小，陰萎弱，數小便者，此是腎消病也。”說明中醫早已發現消渴病后期會出現腎臟受損。

現代醫家對糖尿病腎病的見解各不相同。呂仁和認為糖尿病腎病本質上是因消渴病久治不愈，傷陰耗氣，痰、郁、熱、瘀互相膠結于絡脈，腎絡不通，形成“微型癥瘕”，致腎用失司[6]。閆璞等[7]研究分析呂老治療DKD的用藥規律，發現在活血化瘀的基礎上，注重軟堅散結，臨床多施以消癥散結之品，如牡蠣、夏枯草等，可阻止微型癥瘕的形成，反向佐證了“微型癥瘕”這一理論。仝小林認為DKD的核心病機為虛、瘀、濁，治療以益氣活血化瘀降濁為主[8]。因氣虛無力行血，滯于絡脈，血瘀影響氣血津液的正常輸布，而生痰化濁，故《素問·痹論》認為“痹在于脈則血凝而不流”。

王耀獻認為DKD早期熱入腎絡氣分，腎絡經氣郁滯，以郁熱為主；中期熱耗氣陰，釀生痰瘀，結為癥瘕，以積熱為主；晚期仍以內熱繼續發展[9-10]。內熱是糖尿病腎病發病的本因，貫穿于糖尿病腎病始終，故“伏熱傷陰，窮必及腎”。

一般認為，糖尿病腎病是在消渴“陰虧燥熱”的基本病機上發展而來，但臨床以此立論治療往往取效不足。筆者在臨床跟師學習過程中，總結導師王茂泓教授的臨證經驗，認為糖尿病腎病的根本在于厥陰風木，風火相煽、腎精虧虛為其重要病機[11]。厥陰肝木體陰而用陽，若厥陰風動，風火相煽，一方面木不疏土，脾氣郁滯而失健運，水谷精微不化，則糖濁、脂濁壅積血脈，導致精微物質不藏而下泄；另一方面風火相煽，傷陰耗精；或疏泄太過，腎失封藏，精微泄下，糟粕存內。此外，厥陰風木還能使氣機升降失司，最終導致腎精虧虛，濕瘀內生，久而成毒，此正符合六經中厥陰之病機，故從厥陰入手以虛實共治，可延緩糖尿病腎病的進展。

3 糖尿病腎病足細胞損傷的中醫病機

糖尿病腎病的蛋白尿與足細胞損傷密切相關。TOYODA 等臨床研究發現，在1型糖尿病患者的尿液標本中可檢測出脫落的足細胞，且數量與血糖、24 h尿白蛋白及腎功能損害呈正相關。DALAVESTRAM等也證實了足細胞與蛋白尿的正相關性[12]。

3.1 糖尿病腎病足細胞損傷與“虛”的關系

足細胞是由后腎中胚層的間充質細胞向上皮細胞分化發育而來，由細胞體、初級突起和分支足突組成。而腎為“先天之本”，元陰元陽封藏之處，藏精化氣主生殖。《醫學實在易》言：“腎，水臟，藏精與志。華元化謂其性命之根也。”足細胞的發育增殖和凋亡實與元陰元陽有關。足細胞足突交錯形成的“過濾縫”稱為縫隙隔膜，水液及溶質較小的物質可自由通過，而蛋白等大分子物質無法穿透濾過，足細胞的足突可調節腎小球的過濾功能；這其實就類似于“腎藏精”的功能，若足細胞損傷、脫落，濾過網的完整性遭到破壞，可導致蛋白質丟失，出現蛋白尿。蛋白尿乃人體精微物質，精微物質的下泄即“腎不藏精”。

中醫認為“蓋腎藏精，精之所生由脾胃，飲食化生而輸歸于腎”。腎精首源于先天父母，亦受后天脾胃資助，脾胃能正常運化水谷、輸布精微，則腎精充足；若先天稟賦不足，后天飲食失養，元陰元陽生成乏源，則可導致足細胞凋亡。有研究發現，在糖尿病腎病治療過程中運用次數最多的是黃芪，黃芪復方對自發性糖尿病腎病KK-Ay小鼠的腎小球具有保護作用，其可能是通過上調裂孔轉膜蛋白nephrin的表達，從而改善足細胞損傷，減少足細胞丟失，進而延緩糖尿病腎病的進展[13]。

因脾主統攝，腎主封藏，在攝精藏精方面，脾與腎均發揮了重要作用。但到了糖尿病腎病階段，肝的作用更為重要。在六經體系之中，太陰(脾)、少陰(腎)、厥陰(肝)是遞進的關系，厥陰病機可包含太陰少陰二經。且肝主疏泄，腎主封藏，兩者一泄一斂，共同完成精微藏泄的平衡。糖尿病腎病階段，大多已至厥陰病階段[11]，肝木疏泄太過，致腎之封藏不及，腎精外泄無度，進而腎精虧虛，精虧而不能化氣，陽失其基，故氣化不足，易出現水腫等癥。

3.2 糖尿病腎病足細胞損傷與“邪實”的關系

代謝因素是導致糖尿病腎病足細胞損傷的重要原因。糖尿病腎病患者，機體葡萄糖與游離氨基酸或組織蛋白相結合，通過非酶糖化形成不可逆糖基化終末產物(AGEs)，AGEs在腎臟中經細胞吞噬及降解后消除，也可被重吸收或從尿液中排出。高糖狀態下，腎小球的高壓力、高灌注、高濾過導致足細胞受損，進而造成腎臟損傷。伴隨腎功能下降，AGEs消除受到影響，大量的AGEs在體內蓄積，加重足細胞和腎臟損傷。而AGEs的蓄積類似于中醫的痰濕。痰濕既是病理產物也是致病因素，在糖尿病腎病的發生發展和臨床診治中不容忽視。《石室秘錄》言：“肥人多痰，乃氣虛也，虛則氣不運行，故痰生之。”在高糖狀態下，痰濕礙氣，氣不運行，機體抗氧化能力下降，代謝減弱均可能與痰濕有關[14]。

此外，肝失疏泄，可直接影響津液、氣血代謝，疏泄失衡，則津液不歸正途，發為濕濁；濕濁蘊久則成毒；氣機失調，血液運行不暢，亦為瘀血產生之機理。研究發現，尿毒清顆粒對足細胞損傷有顯著抑制緩解作用，通過控制足突寬度，使足突融合受限，確保裂孔膜結構的完整性，上調nephfin、podoein的表達，制衡兩者在裂孔膜的線性比[15]。此亦證實了足細胞損傷與“邪實”有關。

4 從厥陰論治糖尿病腎病足細胞損傷

糖尿病之發病，《內經》有“消癉”及“風消”之說。《素問·奇病論》云：“此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴。”飲食失調，嗜食肥甘厚味，脾運化無力，壅滯脾胃，積而化熱，虛火從生，傷津耗液，發為消渴。腎為先天之本，元陰元陽封藏之處，相火生脾土，若先天稟賦不足或勞欲過度，腎精虧虛，水土不化，或火不生土，同樣可發為消渴。

雖脾腎兩虛是糖尿病腎病發病的關鍵因素，但病至腎衰，已入厥陰之地。《醫理真傳》載：“消證生于厥陰風木主氣，蓋以厥陰下水而上火，風火相煽，故生消渴諸癥。”厥陰風木，稟腎水而生，孕育心火，風性善動；且厥陰與少陽相表里，故厥陰風木疏泄失常，則擾動相火，相火不藏，火隨風行，風火皆盛。肝主疏泄，為人身氣機升降之樞，助脾胃升清降濁。肝疏泄失常，氣機郁滯，失其柔順，橫逆犯脾，木郁克土，土失健運，脾虛不能運化水谷，精微生成不足，則脾虛失于統攝；肝失疏泄則木郁生熱，內擾相火，風火相煽，耗傷腎陰，腎精虧虛，失于固澀，腎元不足，蒸化無能，精微下泄，則見尿頻及尿濁(蛋白尿)。脾腎兩虛，脾虛不運則生濕，故而水腫。肝經受邪，則影響肺之清肅、脾之健運、腎之閉藏，致使精微的生化、輸布、封藏失司而消渴生焉。

按照六經傳變規律，“防”“治”并重，可取得較好的療效。王茂泓老師認為，三陰常見傳變次序，當以太陰首先受損，繼而病入少陰，而終于厥陰。故厥陰之病，含括太、少兩陰。足太陰脾屬土，足少陰腎屬水，足厥陰肝屬木。水暖生木、土培成木、土和制水，水暖土和木達則百病不生[16]。脾胃升降有序，人體氣機通暢，清濁各有所歸，津液輸布全身，木不克土，水不犯土為“土和”；腎屬水應冬季為寒，藏元陰元陽，腎陰內守，腎陽充盛，陰陽互藏調和為“水暖”；肝木調達，疏泄有常為“木達”。若陰陽不和，和風轉為賊風，妄動于內，脾腎受損，故補益脾腎的同時，不忘斂肝熄風，厥陰風火始終伴隨著糖尿病腎病的發生發展。王茂泓老師臨床常用烏梅丸、當歸芍藥散、四烏賊骨一藘茹丸等方。烏梅丸作為厥陰病主方，厥陰病陰陽動蕩，寒熱錯雜，肝風內擾。烏梅丸集酸苦辛甘、大寒大熱于一身，酸收斂肝，佐以苦辛，收中有散，使陰陽歸于平和，對于糖尿病腎病可標本兼治，直擊足細胞損傷之“本虛”與“邪實”病機，既有助于糖尿病的治療，又有斂精消蛋白之效。

5 結語

糖尿病腎病發病機制較為復雜，而足細胞損傷是DKD病程變化的關鍵環節，明辨機體變化與足細胞損傷的關系，重視中醫病因病機，方能正本清源，有效改善臨床癥狀，保護腎功能，減緩疾病進展，取得較好的療效。