宮頸殘端癌預防相關研究進展

任偉 趙素芬 史慧星 張永存 李平華

宮頸殘端癌(stump cancer of cervix uteri)是指子宮次全切除術后殘留宮頸發生的癌癥病變。依據時間間隔(距離子宮次全切除術)將其分為兩類：(1)隱性殘端癌(或稱并存殘端癌)，是指子宮次全切除術后2年內殘端宮頸發生的癌；(2)真性殘端癌：是指子宮次全切除術后，2年后殘端宮頸發生的癌[1]。它是一種少見的特殊類型的宮頸癌，發病率雖然較低，但較一般宮頸癌治療難度大、并發癥多、遠處轉移比較多見。它在早期往往沒有明顯的癥狀，很容易被忽視。一旦有所發現，多數已進展到中期或晚期，預后較差。大多數研究認為，晚期宮頸殘端癌的預后較同期別宮頸癌的預后差[1]。近年來，女性對健康及生活質量要求不斷提高，要求保留宮頸的患者增多，子宮次全切除術的數目也逐漸增多，以致宮頸殘端癌發生的潛在風險增加。因此，預防尤為重要，現就宮頸殘端癌預防研究進展做一綜述。

1 子宮次全切除術和宮頸殘端癌

宮頸殘端癌的發病率同行子宮次全切除術的數量有關。在行子宮切除術時，是選擇子宮次全切除還是選擇全子宮切除，長期以來是一個有爭議的話題。相比較全子宮切除術，子宮次全切除術步驟較簡單、并發癥較少，但隨著醫學的發展，全子宮切除技術已日漸成熟，并發癥已較少，目前術式已不是選擇子宮次全切除術的理由。子宮次全切除術有如下優點：(1)保留了宮頸，在性生活時宮頸可被牽拉，易帶來性快感及高潮；因宮頸管仍可分泌粘液，起到潤滑陰道作用，使性生活舒適；另外，陰道無縮短，對術后性生活影響較小[2]。(2)對盆底韌帶組織影響較小，使盆腔器官脫垂的發生率極大降低(子宮切除術后)[3]。(3)子宮次全切除術可以更好地維持下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，對性功能影響較小。由此可見，子宮次全切除術更易被中青年女性所選擇。

但子宮次全切除術同時存在著患有宮頸殘端癌、宮頸殘端肌瘤等疾病的可能；如果患者存在著子宮惡性的病變，而術前未發現，子宮次全切除術后需要再次手術、甚至可能延誤治療。

故子宮次全切除術需要嚴格掌握手術指征：(1)>40歲的患者需要切除子宮，建議宮頸一并切除。(2)年輕女性，如35～40歲，子宮良性疾病需切除子宮，并要求保留宮頸，經篩查宮頸正常，可保留宮頸。但需要注意，行子宮次全切除術之前，應詳盡地詢問患者的病史，有陰道不規則出血的患者應行分段診治刮宮術，術前除外子宮內膜癌、宮頸管腺癌等；對于患有“子宮腺肌病、多發子宮肌瘤”等患者，病變極可能已經“累及宮頸”，應謹慎選擇子宮次全切除術。(3)對于子宮良性疾病，宮頸篩查后無病變，以下情況可選擇子宮次全切除術：①患者年輕；②患者一般情況不佳或伴有全身嚴重并發癥，需盡快結束手術；③盆腔粘連嚴重致手術困難；④一些急診手術如產后大出血、胎盤早剝等。(4)老年女性通常多選擇子宮切除術，有文獻報道，>60歲的老年人，宮頸殘端癌的發生率低，僅占12.5%，因此老年女性伴有肥胖、高血壓、糖尿病等患者，手術應力求簡便快捷，可選擇子宮次全切除術[4]。(5)隨訪依從性差者應盡量避免行子宮次全切除術[5]。

子宮或宮頸具有惡性傾向或惡變者，是子宮次全切除術的禁忌證[6]。術前醫生需詳細告知患者及家屬保留宮頸的利與弊，宮頸保留與否，需結合患者病情及其意愿綜合制定。對于次全子宮切除術的適應證和禁忌證，醫生需做到嚴格掌握，這是預防宮頸殘端癌的重要手段。

在選擇手術方法時，江森等[7]提出了 “宮頸筋膜內錐形剜除術”，即“切除宮頸管腺體上皮(包括鱗-柱交界區)”，可能對預防宮頸殘端癌有利。楊麗等[8]比較了子宮次全切除術中，保留完整宮頸與宮頸管部分切除術兩種方法，結果顯示：保留完整宮頸切除術其宮頸殘端癌的發生率為0.7%，宮頸管部分切除術的發生率為0。“宮頸鱗-柱上皮交界處”是宮頸癌的好發部位，將宮頸管的中軸部分即“宮頸鱗-柱狀上皮交界處”在手術中切除，縫合殘留宮頸，致其組織瘢痕化、內部血管部分閉塞，使殘留宮頸長期處于缺少血供狀態下，這樣，提高了殘留宮頸的安全系數，從而可以降低宮頸殘端癌的發生。

宮頸管部分切除術具體手術步驟(開腹)：處理子宮圓韌帶、保留或不保留附件、處理宮旁組織、推離膀胱、處理子宮動靜脈方法同全子宮切除術。當膀胱推離達宮頸內下口2.5 cm，采用宮頸管部分切除術，具體操作方法：處理子宮動靜脈后，左手向腹部方向牽拉子宮，右手持刀與宮頸內口水平下0.5 cm，環切宮頸表面約0.5 cm后，切面逐步向下呈現斜楔切入，隨著切面逐步深入及牽引力的加大，致宮頸內翻，直視下旋切宮頸管中軸組織達1.5 cm(宮頸肥大者宮頸中軸可切除達2.5 cm)，深度達宮頸外口(亞甲藍液涂示平面)，鉗夾宮頸切面，常規消毒宮頸殘端，1-0可吸收線間斷縫合宮頸殘端。

2 加強術前預防和術后隨訪

為預防宮頸殘端癌，子宮次全切除術的手術適應證要嚴格掌握。術前需要進行詳細的宮頸檢查，包括婦科檢查、液基薄層細胞學檢查(TCT)、HPV病毒分型檢測，確定宮頸是否存在病變。建議聯合篩查，必要時應該行電子陰道鏡下宮頸活檢(有時候需結合宮頸管搔刮)，來明確是否存在癌前病變或癌，從而提高診斷的正確率，除外隱性殘端癌。

另外，需要加強子宮次全切除術后的隨訪，至少每年1次婦科體檢，如發現早期宮頸疾病，應盡快診療，以免延誤病情。同宮頸癌一樣，宮頸殘端癌診斷的“金標準”為宮頸病理檢查。如術前有宮頸糜爛，子宮次全切除術后應該及時治療，并且定期復查，及時發現病變；術后宮頸TCT正常，但患者有臨床癥狀時，如術后有白帶增多、性交出血等癥狀更需引起警惕，應進一步行宮頸管的搔刮,除外頸管上皮內病變及宮頸殘端癌；如術后發現宮頸上皮內瘤變，需要積極治療。

從癌前病變發展到宮頸殘端癌是一個長時間的過程，因此，預防最為重要。行子宮次全切除術應嚴格掌握手術適應證，術前需詳細檢查宮頸，從而降低隱性殘端癌的發生。真性殘端癌與子宮次全切的數量相關，重視子宮次全切的術后隨訪，以降低真性宮頸殘端癌的發生率。

3 宮頸癌的致病因素及預防

3.1 宮頸人乳頭瘤病毒(HPV)感染 HPV歸屬于乳多空病毒科，是一種嗜上皮性球形DNA病毒，其感染主要引發鱗狀上皮的增殖，感染宮頸上皮可逐漸進行性發展為宮頸癌，高危型HPV與宮頸癌的發生是密切相關的[9]，尤其長期感染HPV16和18型，與宮頸癌發生更加相關。研究發現，當同時存在多種類型的HPV感染時，危險性更高，特別是當HPV16、18同時呈陽性，預后更差[9]。長期HPV感染后，人體將喪失保護性免疫清除病毒的能力，并發展成宮頸癌前病變或宮頸癌[10]。李桂[11]研究表明，13例宮頸殘端癌患者，HPV陽性者占10例(76.92%)，這表明宮頸殘端癌的發生同HPV感染相關。高危型HPV感染、HPV DNA含量較高、HPV感染時間較長，更易導致宮頸癌及宮頸殘端癌，因此，加強HPV檢測對預防宮頸癌的發生尤為重要。

HPV感染是宮頸癌的主要致病原，針對HPV 感染的預防措施如下:(1)HPV疫苗是有效預防宮頸癌的方法[12]，推廣HPV疫苗接種；(2)做好宮頸癌篩查，早診斷、早治療；(3)擴大社會宣傳，讓廣大女性熟知HPV感染的主要途徑和預防措施。如果宮頸脫落細胞學檢查異常、HPV陽性(尤其是高危型 HPV陽性)，應謹慎選擇子宮次全切除術。在子宮次全切除術后，若發現HPV陽性，應積極治療，以免HPV病毒持續感染宮頸，而發展為宮頸殘端癌。

3.2 不良性生活史 性因素主要包括：性伴侶、性衛生、性頻率、初次性生活的年齡等，以上與宮頸殘端癌的發生均相關。Velema等[13]研究發現，<15歲發生性生活或有≥6個性伴侶，患宮頸癌的風險可增加5～10倍；>20歲開始性生活發生CIN的風險比<16歲開始的風險低50%以上。在<18歲發生性生活，患宮頸癌的風險增加，原因可能是：宮頸在青春期女性中發育不成熟，宮頸處于鱗狀上皮化生中，同時宮頸黏膜對外在的因素抵抗力弱，如細菌、病毒、致癌物等，易導致鱗狀上皮化生、不典型增生或原位癌、浸潤癌等[11,13]。

性生活紊亂是HPV感染的重要因素，同時容易發生盆腔炎性疾病[14]。盆腔被多重病菌感染可致免疫力下降，從而使人乳頭狀瘤病毒的致癌能力增強[15,16]。性伴侶的數量越多，女性持續或重復HPV感染的可能性就越大。頻繁和混亂的性生活等因素極大降低了高危HPV的清除，多種高危HPV的感染同時增加，使宮頸病變發生的風險增加[17]。同時配偶的性伴侶越多，交叉感染會更多，極大增加女性HPV感染的風險。

近年來，隨著人們性觀念及性行為的逐漸開放，婚前性行為日益增加，且多個性伴侶越來越常見，使女性反復感染不同的高危型HPV病毒，長期持續感染致宮頸病變。因此，對于子宮次全切術后患者，更應重視性教育的普及，提高對宮頸殘端癌的防范意識。

3.3 流產次數與孕產次 Cai等[18]發現，頻繁人工流產是高危HPV感染的危險因素。有研究發現，人工流產次數越多，宮頸癌的發病危險性越大(P<0.05)，提示人工流產次數≥2次比人工流產次數<2次的危險性高3.38倍[19]。孫曉娟等[20]報道多次人工流產史與宮頸癌的發生緊密相關，人工流產次數≥2次者宮頸癌的發病危險是人工流產次數<2次者的6.86倍。人工流產是宮頸癌的危險因素，其可能的原因[21]：人工流產致宮頸創傷，導致宮頸鱗狀上皮發生化生(移行帶區)，若此期間受到不良刺激，則會致宮頸對HPV抵抗力降低，易感染人乳頭瘤病毒，從而逐漸發展為宮頸上皮內瘤變，并隨著時間的推移有可能發展為宮頸癌。

妊娠女性雌激素水平高于非妊娠者，同時可分泌大量人絨毛膜促性腺激素和孕酮，這些激素水平變化可致HPV復制增強；此外，妊娠期間女性免疫力降低，陰道分泌物增多，生殖道自凈能力降低，有助于HPV復制。

多次的分娩增加了細菌、病毒感染的幾率，并且會對宮頸造成創傷，導致“宮頸鱗狀上皮化生(移行帶區)”，若在修復中再被不良因素刺激，常會導致細胞分化不良，甚至細胞核異常，會導致宮頸上皮內瘤變、宮頸癌。

3.4 宮頸慢性炎癥 癌前病變和宮頸癌與慢性宮頸炎常共存。慢性宮頸炎包括慢性宮頸管黏膜炎、宮頸肥大、宮頸息肉等。Clarke等[22]通過大樣本分析表明，宮頸細菌感染、高危HPV感染共同促進宮頸癌前病變、宮頸癌的發生。柳雙燕等[23]認為，宮頸糜爛者的高危HPV感染率明顯高于宮頸光滑者，高危HPV感染率隨糜爛程度的增加而增加。這可能是因為在宮頸糜爛后，生殖道上皮變薄，粘液分泌減少，性交過程中容易破損，從而為HPV侵入提供了場所，使HPV感染的可能性增大。

3.5 陰道微生態環境的變化 陰道微生態包括陰道菌群、內分泌調節和解剖結構。研究表明，陰道微生態的變化，是HPV感染的危險因素[24]。當人體感染衣原體、支原體，病毒、滴蟲、真菌、細菌等，生殖道的HPV易感性會增加[25-27]。侯友翔等[28]研究表明，宮頸癌患者中陰道分泌的致病菌菌株多、檢出率較高。吳淑卿等[29]研究表明，當生殖道感染微生物的數量種類增加時，患宮頸癌的風險則會增加。對于陰道菌群失調者，要警惕HPV感染；同時，對于HPV感染者，需要積極防治陰道菌群失調，從而避免、減緩宮頸上皮內病變及宮頸癌的發生。

3.6 外源性雌激素 宮頸組織中存在雌激素、孕激素的受體。雌激素的主要作用是促進宮頸的鱗狀上皮增生、宮頸間質的生長，從而誘發鱗-柱交界向外移、宮頸的黏膜外翻，與陰道的酸性環境相互作用，可引發宮頸的黏膜上皮發生局灶性化生，在致病因素的作用下，良性的化生可以向惡性病變轉化，逐漸發展為宮頸上皮內病變、宮頸癌。

口服避孕藥與宮頸癌的關系一直是許多學者爭論的話題。一些研究表明，它與宮頸癌發生無關[30,31]。也有研究表明，長期使用口服避孕藥會使患宮頸癌的風險增加，但在控制了吸煙、多性伴等因素后，口服避孕藥同宮頸癌無關[32]。據報道，近期口服、長期口服避孕藥物者，其HPV陽性風險分別升高1.8與2.1倍[33]。Smith等[34]的薈萃分析病例對照研究得出(28 個不同地區)，口服避孕藥<5年者的相對危險度為1.1，5～9年者的相對危險度為1.6，>10年者的相對危險度為2.2。研究表明，使用口服避孕藥時間越長，發生宮頸癌的風險就越大；但這項研究表明，口服避孕藥可能只會增加HPV感染女性宮頸癌的風險，原因可能為口服避孕藥有促進已感染的HPV轉化活性增強的作用[34]。

流行病學研究對口服避孕藥與宮頸癌形成風險增加之間的相關性進行了多次評估，但其結果不一致。主要困難在于：口服避孕藥是一種外源性雌激素，進入體內后發生的作用會受到多種因素的影響，如人體的敏感性，口服避孕藥(COC)的種類、服用的劑量、服用時間的長短等，是否有增加宮頸癌風險的作用，在于人體內雌激素的總含量。另外，女性選擇的避孕方法往往取決于其個人的社會、文化、性行為習慣等多種因素，很難消除可變性及系統誤差，并且不可能建立完全的匹配對照。同時，服用口服避孕藥者常不再工具避孕而有了更多的性接觸，很難去除性行為因素的干擾。目前考慮，口服避孕藥可能只是宮頸癌發生發展的協同因素，長期的使用口服避孕藥是宮頸癌的危險因素之一。

3.7 吸煙和被動吸煙 吸煙和被動吸煙作為宮頸癌、宮頸殘端癌的危險因素已經通過大量流行病學調查得到證實。Roura等[35]的一項回顧性研究顯示，吸煙是CIN3/CIS、宮頸癌發生的重要高危因素。袁媛等[36]報道指出，吸煙可以干擾HPV感染的發生及流行程度，即吸煙和被動吸煙同宮頸癌的發生相關。姚衛等[37]研究報道，在吸煙和被動吸煙等多種因素的影響下，大多數女性易發生抵抗力下降和內分泌失調等，從而導致宮頸感染HPV風險增加。朱靜等[38]對復旦大學婦產科醫院病例進行了關于被動吸煙與宮頸癌的發病因素研究，Logistic回歸分析結果提示，近10年內是否存在被動吸煙、被動吸煙的時間長短、接觸煙草的強度是宮頸浸潤癌的發病高危因素(OR 2.592，95%CI 1.172～5.732)。

目前，吸煙及被動吸煙致宮頸癌和宮頸殘端癌發生的生物學機制也有一定的研究。從吸煙者的宮頸黏液中，分離出了高濃度的尼古丁等致癌物，尼古丁可以引起人體的基因甲基化，從而誘發癌癥。另外，煙草致癌物芳香族碳氫化合物、亞硝胺，在吸煙者的宮頸黏液和上皮細胞中得以發現，且這些致癌物的含量在被動吸煙者中明顯高于主動吸煙者。

考慮機制可能如下：(1)煙草煙霧中有一些可溶性的致癌物質，如可替寧、尼古丁、NNK(4-甲基亞硝胺-1-3-吡啶基-1-丁酮)等，可以通過機體直接作用于宮頸的上皮細胞，影響宮頸上皮的化生，逐漸引發癌變。另外，尼古丁還可以使一些宮頸癌細胞株的表達增加(如血管內皮生長因子 VEGF、表皮生長因子受體 EFG-R)。(2)煙草中的致癌物質可以破壞宮頸黏膜中的免疫細胞，如T 淋巴細胞、朗格漢斯細胞等，通過免疫抑制通路，使宮頸上皮更易受到 HPV的反復持續感染，逐漸發展為宮頸癌。(3)一部分P450酶可以激活煙草中的一些癌基因，如CYP2D6、CYP2E1、CYP1A1,、CYP1A2，它們在HPV16永生化上皮細胞系的基因表達，明顯高于原代細胞系。(4)發現，在吸煙者體內的多環芳香烴解毒代謝中，有谷胱甘肽S轉移酶M1的參與，其編碼基因具有多態性，GSTT1、GSTM1和 GSTP1 是這些抗氧化酶中的一部分，但在HPV16轉染的宮頸角化細胞中，該酶活性降低。谷胱甘肽轉化酶(GSTs)多態性缺失可以導致被動吸煙女性的宮頸癌發生。

目前吸煙及被動吸煙對宮頸癌和宮頸殘端癌的影響程度研究尚存在困難，原因在于：(1)吸煙及被動吸煙量很難客觀統計，易存在人為偏差，且被動吸煙的客觀暴露量還受到個人生活習慣、個人接觸煙草的總量、煙草的種類、所處的室內環境及通風狀況等多因素的影響，很難有特異性觀察及統計指標，容易給研究帶來偏倚。(2)大多數研究在選擇觀察組時并未對宮頸癌的病理進行分類，只是比較吸煙及被動吸煙與宮頸癌的關系，這樣使納入研究對象的情況參差不齊，影響最終的客觀評價效果。(3)對同時存在的混雜因素如性行為、家族史、人工流產次數、多產及初產年齡等，客觀排除存在困難性。

雖然存在以上情況，但就目前的研究，吸煙和被動吸煙作為宮頸癌、宮頸殘端癌的高危因素已被證實。國內女性吸煙者較少，被動吸煙更為常見，建議吸煙女性戒煙，遠離吸煙場所，遠離吸煙的環境，減少與煙草的接觸。

3.8 術后性防護 性生活使用避孕套防護可減少HPV感染，直接阻止性傳播疾病的發生。楊莉等[39]研究指出，使用避孕套的女性HPV感染率為23.8%，使用其他避孕方法的女性HPV感染率為55.2%，前者顯著低于后者。在子宮次全切除術后，性生活無需再考慮避孕問題，這可能會增加HPV感染，從而增加宮頸殘端癌的發生率[40,41]。因此，子宮次全切除術后性生活建議使用避孕套。

綜上所述，宮頸殘端癌是由多種因素長期共同作用所致的疾病，在臨床工作中，針對宮頸殘端癌的相關危險因素積極做出預防，需要行子宮次全切除術的患者，從術前、術式選擇及術后隨訪等方面采取正確有效的措施，避免宮頸殘端癌的發生，以期減少宮頸殘端癌的發生。