原料藥合成車間多功能化設計與注意事項

方賢羅

（北京四環科寶制藥有限公司，北京 100070）

化學藥品原料藥行業作為我國制藥業的戰略支柱之一。指的是指工業生產中各種化學原料在一定條件下通過化學反應得到具有一定藥效的產品，再經過結晶、干燥等工序使其達到藥品的各種指標的原料藥生產方法。經過幾十年的發展，已經形成了完整的產業體系。隨著我國工業化水平的不斷發展，原料藥行業也不斷升級，整個行業朝著更為安全、環保和自動化，智能化方向發展，然而，由于制藥行業的自身特點，很多企業不可避免地存在著品種多、規模小、生產工藝多變的特點，單品種生產線并不適合，多功能生產車間因其適用性廣，操作靈活，很容易實現多品種之間的切換生產。因此多功能生產車間依然扮演著極其重要的角色。隨著安全、環保等法規的不斷提高，對多功能生產車間設計也提出了新的挑戰。設計的優劣，對原料藥廠家的生產至關重要。而車間布置是工藝設計中的重要部分，只有合理的工藝布置才能實現工藝流程及設備的先進，才能為車間生產、操作、設備安裝檢修以及為安全衛生、環保創造良好的環境。

1 化學合成原料藥工藝特點

化學合成藥物一般由化學結構比較簡單的化工原料經過一系列化學合成和物理處理過程制得，或由已知具有一定基本結構的天然產物經化學結構改造和物理處理過程制得，一般要經過較多的合成步驟，生產周期長；生產過程中使用大量的有機溶解，易燃、易爆，生產過程種常會出現比較苛刻的條件，如高溫、高壓、超低溫、高真空等工藝生產條件；對于原料藥的精制、烘干及包裝工序的環境至少滿足D級[1—3]。特點總結為以下幾點：

1）反應過程復雜，操作工序較多，設備臺數較多。

2）一般使用大量酸、堿、有機中間體和有機溶媒，車間對防火、防爆、防腐等要求較高。

3）設備數量多，管道量大，需合理布置操作面。

4）盡量利用位能考慮物料的輸送。

5）充分考慮危險工藝的布置。

6）原料藥精烘包（精制、烘干、包裝）崗位按GMP要求。

合成車間一般均由連續幾步化學反應組成，其反應步驟有特定的順序，反應過程也有繁簡不同，另外合成車間設備多、管道多，并且生產過程自動化水平不高，仍以間歇手工操作為主，因此在車間布置時應充分考慮上述因素，進行合理布置。

2 化學合成原料藥車間的工藝布局要求

工藝布局需要綜合考慮安全、環保、經濟、操作方便等因素，實現人、物分流；部分操作間的地、墻面應考慮防污、防腐蝕；根據物料性質和工藝要求，選擇不同材質的設備；應盡量利用廠房的自然通風、自然采光；相似崗位集中布置，便于操作、維修保養等；最終的結晶、過濾、干燥、內包裝崗位，需嚴格按照現行版GMP的要求設計[4]；車間布局還要滿足各種設備的安裝、更換及維修保養所符合要求的；最好能夠預留一個相應的備用區，為將來可能的擴建和調整工藝流程做準備。

合成車間布置以滿足工藝生產要求為前提，以工藝流程為基礎，從利于生產操作和便于生產管理的角度出發，認真考慮功能性區域的劃分及設備布置設計。

1）順著工藝流程布置，使之上下縱橫相呼應，確保水平方向和垂直方向的連貫性，盡量縮短物料運輸路線，節約能源。

2）相同設備或同類設備、性質相似及聯系密切的設備相對集中布置，以便于集中管理、統一操作，節約定員。

3）設備垂直方向布置不僅充分考慮人員操作臺通道，還需考慮設備檢修、物料運輸所需運行空間。

4）廠房空間設計中充分考慮設備相關聯的附屬設備、管件的操作高度，還需考慮攪拌設備的安裝檢修高度。

5）公用物料、公用工程等各種管線相應集中布置。

6）對于車間內精烘包崗位，按GMP要求，根據不同劑型對原料藥的不同潔凈等級要求設控制區、潔凈區，布置于此區域的設備。

7）從工藝生產流程及生產管理角度出發按生產區劃分車間不同分區。

3 化學合成原料藥車間建筑的布局形式

化學合成原料藥車間的總體布局形式必須滿足GMP的要求。單層、多層、局部多層等不同形式的廠房有不同的布置形式和要求[5]。

3.1 單層廠房

單層廠房布局應包括在A級和B級隔間以及彈出式布局中，以便根據工藝流程和設備空間的不同要求在一個房間內安排多層操作。車間的高度取決于加工設備的垂直布置要求和起重設備的起重要求；測量時應考慮設備的水平布置要求和采暖照明要求[6]。對有防爆崗位的甲乙類廠房宜采用單層廠房，車間內可設置操作臺來滿足工藝設備的位差要求。廠房高度重視設備在垂直方向的布置要求而定，層高多為10.0~12.0m；跨度應考慮自然通風和采光要求。

3.2 多層廠房

對于工藝流程長、產量高的生產規模大的化學合成原料藥廠，以及對工藝和設備有特殊要求的，可以采取多級車間，但一般不超過四層，良好的安排和彈出窗口。A、B 類型的生產過程應安排在車間的最后或頂部。對有防火防爆要求的甲乙類生產工序布置在車間端頭或頂層。

3.3 局部多層

這樣的布置既兼顧了防爆生產空間的單層布局要求，又減少了車間的占用空間，提高了空間利用效率。當然，單層廠房布局應以A類和B類分類和單層廠房為基礎，工藝和支撐區域可以采用多層設計思想，例如干燥和包裹。這種布局形式也有利于樣本設計和布局思想的整合。對有防爆要求的甲乙類生產工序采用單層，對精烘包工序或輔助生產區采用局部多層設計；此種布置既有防爆生產區單層布置的優點，同時也可盡量減少車間占地，增加廠區土地利用率。

不論單或多層，廠房總寬度一般控制在16~18m，不宜超過22m，否則影響自然采光與自然通風。廠房長度可根據需要確定，但根據框架形式按規定設置伸縮或沉降縫。對于有凈化空調要求的廠房，應嚴格控制層高，操作室凈高一般在2.6~3m，以利節能。

合成車間一般為框架鋼筋混凝土結構，以適應產品更換或工藝技術路線、設備的革新與改進，以及隨之的布局調整的需要。

4 化學合成原料藥車間布局設計時的注意事項

4.1 建筑形式

化學合成原料藥車間的建筑形式，可根據當地土地規劃要求，結合產品工藝選擇單層、多層或局部多層結構。有分層操作設備崗位，設備不宜穿樓板設置，應在同層操作，設備下設操作臺。

4.2 分區布局

化學合成原料藥車間應按照生產要求設置不同功能的區域并帶有物理隔斷，以防止交叉污染，如合成區、干燥區、物料存放區、器具暫存區、備品備件區等[7]。車間動力區（泵房、配電室、蒸汽分配室等）貼近負荷中心，有利節能；車間內的行政區應設置于車間的端頭，包括更衣、休息、洗滌等；

4.3 工藝分類

從安全角度可以把化學反應工藝分為一般化工工藝和重點監管危險化工工藝。①對于一般化工工藝，可在選擇較大的房間或某些地方制備。②對危險化學品狀況進行徹底檢查，應在操作、施工、通風和防火等方面進行專門設計。例如，在硝化過程中，大部分硝化反應發生在不同的相中，這可能會產生大量的局部熱量，從而可能導致損壞或爆炸。硝化劑流量、硝化反應器壓縮，連接冷卻水噴射泵組件，硝化反應器設置緊急停機系統。硝化反應器超標或混合系統出現故障，可在停止進料時自動啟動。分離系統的溫度與加熱和冷卻相結合。當溫度達到極限時，可以防止加熱，可以快速完成。硝化反應系統必須配備吹泵管和應急排放系統。這類工藝可以與一般化工工藝放在同一建筑物內，但必須是獨立操作間并設防爆墻隔離，也要滿足泄爆要求，引入遠程控制系統[8]。

4.4 設備布置

大型反應罐可設整體操作臺，以方便操作，附屬設備，如高位罐、冷凝器等可以設置局部二層平臺。反應罐之間留出足夠的距離，方便操作和維修。小型設備推薦引入一體化模塊反應裝置。溶劑回收套用推薦超重力精餾設備，以利于節省空間。潔凈區內優先考慮四合一設備，可以避免人員干預或物料暴露帶來的污染風險[9]。

4.5 物料輸送

液體物料使用管道化泵輸送，避免人工搬運、稱量（如需精準計量，可設稱重模塊），避免使用真空上料，以減少物料暴露、揮發，盡可能地減少無組織排放；固體物料采用密閉手套操作箱，實現無塵化 操作[10]。

5 安全方面

1）安全隱患區、有毒區和危險區應當分別劃定，采取防護措施，滿足安全生產要求。必須考慮嚴格的隔離、防護措施，應避開人流較集中的區域，并設置緩沖區域防止事故蔓延。

2）有機廢氣收集處理設備、電氣開關等應選用防爆型，有機廢氣管道應采取靜電接地、跨接措施，管道不建議選用玻璃鋼、PVC等不易導除靜電的材質。有爆炸危險的工序最好布置在廠房的頂層或一端，同時按規范要求設置安全出口。

3）將易燃、爆炸物和有毒氣體并與其他區域隔離的區域有爆炸墻。設置可燃、有毒氣體探測器，室內探測器與事故排風聯鎖。設置人體靜電消除裝置。在不嚴重影響工藝流程的條件下，盡量相對集中布置，控制面積，并按規范設置泄爆窗；有爆炸危險的工序最好布置在廠房的頂層或一端，同時設按規范要求設置安全出口；泄壓面的設置應避開人員集中的場所和主要交通道路。

4）將有空氣純度要求的干燥區、干燥區與復合反應相嚴格隔離，保證生產環境的清潔要求，應按工藝流程的需要進行分割，一般分為重結晶、分離室、干燥室、包裝室、暫存室，以及人員和物料凈化室及通道等。這些用室功能和作用不同，但要相互呼應成為一體，也要方便與上一個工序的聯系和交接。

5）將有安全隱患或有毒、有害的車間輸水罐和車間外的旋轉罐采取同樣的保護措施，如在罐內安裝氮氣保護系統，并連接車間檢查系統，以防止出現故障，防止發生液體從中泄漏引起火災爆炸，對人體造成傷害的有毒水滲漏；對低溫液體貯罐、高溫液體貯罐采取夾套冷卻系統和貯罐頂部噴淋系統等相應的保溫、控溫防護措施。

6）為高壓安全配備的反應罐和氣體容器必須采用特定的制造方法，以滿足安全生產的要求。使用腐蝕性介質的崗位，應加強尾氣吸收，并考慮相應設施所占有的空間位置。

7）生產車間內加強物料管理，嚴禁超期、超量存放，嚴禁存放與本單位無關的危廢和非危廢物品，并充分利用車間的自然通風和自然采光；產生噪聲、放熱等崗位宜鄰外墻布置。

8）生產車間是經常接觸有毒、銹蝕區域，應包括洗眼器、淋浴等防護措施，淋浴、洗眼器服務范圍不超過15m。

9）應結合生產工藝特點，盡量采用自動化控制系統，減少人工操作所帶來的風險，對于實現自動化系統較為困難的應盡量采用機械化代替人工操作。

10）北方地區要注意冬天防凍，以免設備、管道等凍裂而發生安全事故。車間布置必須滿足現行有關防火防爆、消防、配電等方面的規范和規定。

6 環保方面

1）廢氣不應直接排放至車間或大氣中，應有效收集，通過采取低溫冷凝措施后加以回收再利用，最后進入尾氣處理系統，做到達標排放。

2）固、液廢主要為釜殘、冷凝液、濾渣、污水處理站污泥、蒸鹽釜污鹽、布袋除塵器回收粉塵等，應分類收集，交給有資質的企業處理。

3）污水主要為純水制備濃排水、生產工藝排水、循環冷卻水排水、真空泵排水、堿液噴淋塔排水、洗釜及地面擦洗排水、化驗水、生活排水等，應通過管道輸送至污水處理站處理，處理合格后排放至園區污水管網，交給園區進行二次處理。

7 結語

多功能化學合成原料藥車間是一種可實現多品種、多工藝生產的靈活性綜合車間，因其適用性廣，操作靈活，很容易實現多品種之間的切換生產，現階段依然扮演著極其重要的角色。目前有兩種設計思路：

1）雖然種類和方法很多，但化學反應（如硝化、酯化、鹵化等）和單元功能（如萃取）相似，因此，在設計多化學合成的制藥車間時，不應局限于特定的生產類型和規模應選擇不同要求和材料的設備。

2）根據產品計劃和規模，選擇一套或多套加工設備，實現多種生產類型。每次更換不同型號時，必須根據生產工藝和其他要求對設備和管道進行重新調整和組裝。除了一定要按時完成生產工藝，還要充分考慮生產車間完成工藝的生產靈活性以及生產經濟性。對于有潔凈要求的崗位，盡可能選擇密閉設備操作，以減少人工干預和物料暴露帶來的污染。

在滿足現行國家技術規范的前提下，設計人員應充分考慮不同工藝、設備配置、市場需求和企業之間的密切關系。給出最佳的設計方案。真正實現“清潔生產”“達標排放”“節能減排”?？傊?，生產工藝操作對布局和設備布置提出基本要求，正確的工藝布置又為合理的建筑結構提供可靠的依據。只有根據生產工藝流程才能做出合理的工藝布置，只有掌握布置基本原則及注意事項，布置也才能為車間創造良好環境。