PRDM蛋白在癌癥中的研究進展*

喻 明 綜述，蘇亞娟審校

1.哈爾濱醫科大學附屬第三臨床醫學院，黑龍江哈爾濱 150081；2.哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院檢驗科，黑龍江哈爾濱 150081

癌癥已經成為嚴重威脅人類生命健康的公共衛生事件，據最新的統計報道，癌癥的總體病死率有所下降，但是發病率仍居高不下[1]。癌癥的發生與多種因素有關，其中基因異常改變是重要的影響因素，癌基因的激活/抑癌基因的失活會誘發疾病，進而導致癌變。因此，對其發病機制的研究有重要的臨床意義，有助于疾病的篩查、診斷及預后。研究發現，PRDM蛋白能夠對不同的靶基因進行調控，影響癌癥的發生與發展，相關研究已受到廣泛關注。因此，本文闡述了PRDM蛋白的結構與功能，并總結了PRDM蛋白在癌癥中的作用及其研究進展，為以后的臨床研究提供了新的途徑和策略。

1 PRDM蛋白的結構與功能

PRDM蛋白家族首先出現在多細胞動物中，然后在無脊椎動物中擴展，在靈長類動物和嚙齒類動物中進一步復制[2]。目前，人類PRDM蛋白家族包含17個成員，每個成員發揮不同的作用，但是其蛋白產物共享保守的N端PR結構域和不同數量的C端鋅指結構。其中，PR結構域與SET結構域約有20%～30%的同源性，具有內在的組蛋白甲基轉移酶(HMT)活性[3]，具有HMT活性的PRDM蛋白直接修飾染色質結構，對基因表達進行調控，而有些PRDM蛋白則與染色質重塑酶/組蛋白乙酰轉移酶相互作用，形成染色質結構重塑復合物，間接發揮作用，參與基因表達的調控[4]。鋅指結構則可以介導序列特異性DNA或RNA結合，使得PRDM蛋白具有對DNA或RNA識別的能力，也可以介導蛋白質-蛋白質相互作用，或在核輸入中發揮作用[5]。

2 PRDM蛋白在癌癥中的作用

PRDM蛋白可以介導細胞信號誘導的效應，控制生長因子的表達，還可以調控若干過程，例如表觀遺傳修飾，基因重編程和代謝穩態，影響細胞的增殖和分化及免疫細胞穩態的維持。其中，基因啟動子異常甲基化作為表觀遺傳學的主要內容，與PRDM表達的缺失密切相關[6]。此外，大多數PRDM蛋白能夠編碼具有/不具有PR結構域的兩個主要分子變體，它們是通過不同啟動子的可變剪接/交替使用產生的，具有相反的作用，特別是在癌癥中，經常觀察到它們表達的失衡，在這種情況下，PRDM蛋白與癌癥的發生，侵襲和轉移有關。PRDM蛋白在腫瘤中的重要作用暗示了PRDM蛋白有潛力用作診斷性分子標志物，還可以反映患者的臨床結果，作為預后的指標及治療的靶點。

3 PRDM蛋白在癌癥中的研究進展

3.1PRDM1與癌癥 PRDM1能夠影響B細胞、T細胞的分化，在惡性淋巴瘤[7]中可見報道，然而，關于PRDM1與其他惡性腫瘤的研究甚少。研究發現乙型肝炎病毒(HBV)感染患者的PRDM1水平比感染緩解者和健康對照者顯著升高，其中肝細胞癌(HCC)患者的PRDM1水平最高，而且高水平的PRDM1是肝癌患者死亡的獨立影響因素[8]。因此，PRDM1與HBV感染和HCC密切相關，根據PRDM1水平的變化程度可以區分HCC與其他肝臟疾病，判斷患者的預后。PRDM1在肺癌細胞中低表達，低表達的PRDM1能夠促進體外肺癌細胞侵襲及體內肺轉移，與肺癌患者的不良預后有關[9]。因此，PRDM1作為抑癌基因，在肺癌中具有重要的研究價值，可能成為一種預后標志物。PRDM1在結腸腫瘤類器官中低表達，這是由于PRDM1是p53的反應基因，PRDM1通過作用于p53而發揮腫瘤抑制作用，p53發生突變則導致PRDM1表達減少[10]。相反，過表達PRDM1可以抑制轉錄程序，沉默干細胞相關基因的表達，進而抑制癌細胞的增殖，阻止結腸癌類器官在體外的形成和生長，與結腸癌患者的無病生存期正相關。由此可見，PRDM1表達的重新激活可能作為一種藥物作用靶點，為結腸癌的治療提供新的思路。

3.2PRDM2與癌癥 PRDM2位于染色體1p36，有13個外顯子，啟動子起始位置分別位于外顯子1和外顯子6，能夠通過兩個啟動子的差異轉錄表達兩種蛋白RIZ1和RIZ2[11]。PRDM2在睪丸生殖細胞腫瘤中低表達，其表達水平的變化受雌二醇和分化劑的調節，能夠影響精原細胞GC-1的增殖與凋亡[12]。PRDM2在垂體腺瘤患者中表達水平低，低表達水平的PRDM2預示著患者有更高的侵襲行為風險，更大的腫瘤體積和更短的無進展生存期，然而過表達PRDM2可以通過負向調節c-Myc的表達來抑制細胞的增殖和侵襲，促進細胞的凋亡[13]。因此，PRDM2聯合c-Myc抑制劑將會為生長激素腺瘤的治療提供新的選擇。TAN等[14]發現原發惡性腫瘤組織中PRDM2的表達水平比癌旁組織和遠端肺組織低，但是甲基化頻率卻顯著升高，PRDM2的失活受甲基化的影響，還發現吸煙是導致PRDM2異常甲基化的重要原因，基因甲基化與非小細胞肺癌的惡性程度相關。白杰等[15]發現乳腺癌組織中PRDM2基因啟動子甲基化率顯著高于良性組織，差異有統計學意義，而且PRDM2甲基化水平隨著乳腺癌患者TNM分期、組織學分級的增加而升高，與淋巴結轉移情況也密切相關。PRDM2發生甲基化的乳腺癌患者有較差的總體生存率和無進展生存期，提示患者的不良預后。因此，PRDM2甲基化的檢測對癌癥的診斷，預后同樣有重要的意義。

3.3PRDM5與癌癥 PRDM5除了參與血液惡性腫瘤[16]的發生，還在實體腫瘤中發揮重要作用。蛋白質免疫印跡和免疫組化染色結果顯示神經膠質瘤組織中PRDM5的表達水平比正常腦組織低，與腫瘤惡性程度呈負相關。Kaplan-Meier分析結果顯示低表達的PRDM5與患者預后不良相關，PRDM5是影響神經膠質瘤患者生存的獨立因素。然而抑制PRDM5能夠促進細胞的增殖，使用小干擾RNA敲減PRDM5可以減少細胞的凋亡[17]，由此可見，PRDM5可能是神經膠質瘤的新型治療靶點。PRDM5在結直腸癌和胃癌細胞系中沉默表達，但是將PRDM5引入癌細胞則會抑制細胞的生長，這表明PRDM5在胃腸道癌癥中發揮抑癌作用。此外，在6.6%的原發性腸癌和50.0%的原發性胃癌中可以檢測到PRDM5甲基化，在非癌組織樣本中未檢測到PRDM5甲基化[18]。進一步研究發現PRDM5的沉默是由組蛋白H3K27的DNA甲基化或三甲基化介導的，PRDM5的表觀遺傳改變可能在胃腸道腫瘤的進展中起關鍵作用，是一種有用的分子標記。PRDM5在肺鱗癌組織中也存在甲基化改變，PRDM5高甲基化是導致基因沉默的主要原因。而且PRDM5啟動子的甲基化狀態與肺鱗癌的分化程度和淋巴結轉移密切相關，可以預測肺鱗癌的風險[19]。用去甲基化藥物處理肺鱗癌細胞后發現，隨著PRDM5甲基化水平的降低，PRDM5表達水平升高，可以抑制細胞的增殖和生長。因此，PRDM5是肺鱗癌的抑癌因子，為肺鱗癌的診斷，預后和治療帶來希望。

3.4PRDM14與癌癥 PRDM14主要在生殖細胞和某些多能性干細胞中特異性表達，調控生殖細胞分化，胚胎干細胞全能性[20],此外，PRDM14也與癌癥進展密切相關。LIU 等[21]發現PRDM14在肺鱗癌和肺腺癌中高表達，在癌旁組織中低表達，而且PRDM14的表達水平與肺癌的分化程度顯著相關，PRDM14的表達水平隨著分化程度的增加而增高。ZHANG等[22]發現PRDM14在原發性腫瘤中的表達增加了35.65%，在成對轉移淋巴結中的表達增加了39.68%，PRDM14高表達的非小細胞癌患者有更差的總體生存率和無進展生存期。因此，PRDM14是患者生存率的獨立影響因子，是判斷預后的標志物。基質金屬蛋白酶(MMPs)和組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)之間的平衡影響細胞外基質降解，這是肺癌轉移的重要機制，BI 等[23]通過刮擦傷口愈合和細胞遷移實驗證明了沉默PRDM14可以抑制細胞的遷移，下調MMP1的表達，上調TIMP1和TIMP2的表達，PRDM14被認為是轉移性肺癌的潛在治療靶點。PRDM14在乳腺癌中表達上調，表達PRDM14的乳腺癌細胞具有致癌性，并對化學療法具有抵抗性，而PRDM14的RNA干擾能夠減少腫瘤的大小及抑制肺部轉移[24]。因此，PRDM14是新療法的有效靶點。免疫組化染色結果顯示PRDM14陽性染色在原發性結直腸腫瘤中表現出異質性，特別是在腫瘤浸潤前期，而且PRDM14的異常表達與結直腸癌患者的淋巴結轉移和疾病分期相關。多變量分析顯示PRDM14高表達是Ⅲ期結直腸癌患者的獨立預后指標，PRDM14的過表達增加了癌細胞的侵襲性，誘導藥物抵抗，并增強了體內致瘤性[25]，因此，PRDM14參與結直腸癌的發生發展和化學耐藥性，是預后標志物和治療靶標。

3.5PRDM16與癌癥 PRDM16不僅參與棕色和米色脂肪的分化[26]，還可以調控造血干細胞的分化[27]，最早出現在骨髓增生性疾病和急性髓性白血病中，但是關于PRDM16在腫瘤生物學中的作用報道尚少。為了探討PRDM16基因甲基化水平與食管癌的相關性，研究人員通過高通量測序在PRDM16啟動子區域檢測到97個CG位點的甲基化水平，其中25個位點的甲基化水平在癌組織與癌旁組織間的差異有統計學意義，均為癌組織的甲基化水平高于癌旁組織，兩者甲基化的差值在0.13～0.26。因此，PRDM16基因異常高甲基化可能與食管癌的發生相關，尤其是PRDM16-1f-14和PRDM16-2f-6位點甲基化，兩位點的聯合檢測對食管癌具有更高的診斷價值[28]。RNaseq分析顯示PRDM16對腎癌轉錄組具有抑制作用，而SEMA5B是一個在腎癌細胞中高表達的HIF靶基因，可以促進體內腫瘤的生長，但是PRDM16能夠抑制SEMA5B的表達，進而抑制腫瘤的生長[29]。這表明PRDM16抑制針對HIF的基因表達，揭示了PRDM16發揮抑癌作用的新機制，對腎癌的治療具有積極的意義。PRDM16在肺腺癌中表達下調，其表達水平的變化與患者的TNM分期和淋巴結轉移情況相關，而且PRDM16表達水平低的肺腺癌患者有更短的總體生存期[30]。進一步研究發現過表達PRDM16能夠通過抑制Mucin-4的轉錄來抑制癌細胞的上皮間質轉化，這證明了PRDM16是轉移抑制因子和肺腺癌的預后指標及治療靶點。

4 小結與展望

PRDM蛋白與癌癥的研究結果預示了其在癌癥管理中的潛在價值，可以作為診斷或預后的有效工具及治療干預的新目標。但是PRDM蛋白的研究尚處于初始階段，仍面臨許多挑戰，例如，針對PRDM蛋白的作用機制的研究還不夠深入，PRDM蛋白與疾病進展和治療反應之間的潛在關聯尚不了解，而且PRDM蛋白在腫瘤耐藥方面的報道甚少。未來應該關注PRDM蛋白的靶基因及其同工型，以此對PRDM蛋白進行更全面的研究，優化PRDM蛋白在癌癥中的應用價值。