膿毒癥相關性腦功能障礙的病機及診治進展

寧巧，倪海濱通信作者）

（1.南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院 ，江蘇 南京 210000；2.江蘇省中醫藥研究院，江蘇省中西醫結合醫院，江蘇 南京210000）

0 引言

膿毒癥是宿主對感染失控的炎癥反應引起的一種器官功能障礙[1]，中樞神經系統特別容易受到炎癥和氧化過程介導的損傷，所以在膿毒癥患者中，中樞神經系統是最先受到影響也是受累嚴重的系統之一，這可能導致膿毒癥相關性腦功能障礙的發生。研究表明，膿毒癥患者中，有高達70%的患者出現腦功能障礙[2]。膿毒癥相關性腦功能障礙能夠引起一系列腦損傷，包括炎癥反應、氧化應激、腦部血流灌注異常、腦部微循環障礙以及血腦屏障完整性的損傷等，并且可能導致存活患者出現長期、不可逆的腦功能障礙及認知功能障礙，與住院患者發病率和死亡率增加以及長期并發癥密切相關[3]。

1 膿毒癥相關性腦功能障礙發病機制

雖然目前研究者們對于膿毒癥患者發生腦功能障礙的確切機制尚不明確，但已知其發病的病理生理學基礎是多種多樣的，主要是促炎癥細胞因子表達的增加，小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，顱內代謝增加導致的氧化應激狀態和線粒體功能障礙，血腦屏障結構的破壞以及腦部結構的改變比如腦白質和腦灰質的萎縮變形等。

1.1 促炎癥細胞因子表達的增加

全身炎癥反應通過免疫系統激活細胞，增加促細胞因子的表達與釋放，增加炎癥反應。主要有一氧化氮、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）等，這些炎癥介質促進微血管內皮細胞黏附分子表達，使炎癥細胞和神經毒因子進入腦組織，產生彌漫性腦損害[4]。全身性炎癥反應也會誘發局部細胞因子的產生，這種局部炎性改變會導致神經炎癥，從而進一步介導神經元功能障礙，加速細胞凋亡。

1.2 神經膠質細胞的激活

小膠質細胞是大腦中固有的免疫細胞，其具有調節大腦功能的作用，主要是通過細胞因子以及與神經元、非神經元細胞之間的相互作用來實現的。在發生膿毒癥時，小膠質細胞可以被炎癥介質和神經遞質等激活，從而誘發神經元功能障礙。炎癥介質通過模式識別受體刺激小膠質細胞（如toll 樣受體，TLR-2,TLR-4 和TLR-9），同時外周的細胞因子（主要是TNF-α、IL-1β、IL-6）通過血腦屏障傳遞信號，激活小膠質細胞，加速小膠質細胞產生活性氧（ROS），誘導神經毒性，導致神經元死亡[5]。一項利用熒光激活細胞分選術（FACS）挑選不同時間點經過外周脂多糖（LPS）處理的小鼠大腦中的膠質細胞和血管細胞并對其進行RNA 測序的試驗指出，腦內皮細胞炎癥的發生早于小膠質細胞的激活，腦內皮細胞最可能是促炎癥介質的初始來源，它可以進一步激活神經膠質細胞，然后在內皮細胞中激活凋亡信號，導致血腦屏障破壞，使周圍的細胞因子滲入中樞神經系統，加劇神經膠質細胞增生，并導致惡性的神經炎性級聯反應[6]。

1.3 氧化應激狀態和線粒體功能障礙

膿毒癥時，病原體及其產生的毒素激活炎癥反應，炎癥介質影響機體細胞線粒體內呼吸鏈過程，使體內產生過多的活性氧物質，打破機體內氧化還原反應平衡，導致中性粒細胞炎性浸潤及蛋白酶分泌增加，加速細胞衰老和凋亡，造成組織器官損傷[7]。與此同時，氧化應激狀態會進一步影響線粒體功能，干擾ATP 的合成，造成細胞能量代謝異常，損傷神經元。

2 膿毒癥相關性腦功能障礙的主要臨床表現

在膿毒癥的表現如發熱，呼吸、循環系統功能衰竭，出現呼吸急促、心率加快、血壓降低等基礎上，膿毒癥相關性腦功能障礙主要表現為神經精神系統功能失常，如意識功能障礙和認知能力的改變，出現意識淡漠，嗜睡，興奮，煩躁，焦慮，譫妄等，還可能出現類似于阿爾茲海默氏病、帕金森病等神經退行性疾病的臨床表現如注意力下降，理解能力，智力，運動協調能力等下降[8]。研究表明，這一系列認知功能障礙可能與大腦額葉皮層及海馬區受損相關[9]。此外，腦功能障礙還可能表現為大腦神經元突發的異常放電，出現局灶性癲癇發作，全身性癲癇發作等[10]。

3 膿毒癥相關性腦功能障礙的相關診斷方法

膿毒癥相關性腦功能障礙的診斷屬于一種排他性的診斷，目前對膿毒癥相關性腦功能障礙的診斷缺乏特異性、客觀性的指標，只能在排除了中樞神經系統感染、自身免疫性疾病、代謝性腦病、顱內器質性病變以及腦血管意外等疾病基礎上診斷。SABD 診斷首先要存在基礎病，即膿毒癥，還要有出現在其他器官功能衰竭之前的彌散性大腦功能障礙，存在不同程度上的意識障礙，腦脊液檢查見生化多正常且病原學（-），腦電圖檢查早期可正常，病情加重時可出現θ 波，δ 波和三相波，更嚴重時可以表現為爆發抑制，影像學可無明顯異常，部分患者可出現彌漫性腦回、腦溝變淺，腦腫脹等。臨床上通常使用幾項評分來評估膿毒癥患者的意識狀態，常用的有ICU 譫妄意識狀態評分，格拉斯哥昏迷評分，焦慮鎮靜評分等，還需要更加客觀的實驗室檢查及影像學檢查來幫助診斷。國內外研究表明，有幾種生物標志物的含量（主要是神經元特異性烯醇化酶NSE，鈣結合蛋白S100β，血清生長激素釋放肽Ghrelin 等）在發生腦功能障礙的膿毒癥患者中存在明顯的差異。經顱多普勒（TCD）能夠檢測患者腦部血流動力學狀態，對膿毒癥患者顱腦損傷的診斷有一定意義。

3.1 S100β

S100β 是一種小分子的鈣離子結合蛋白，主要分布于神經膠質細胞中，在正常人的血清中，其含量很低（正常參考值為0.05-0.18ng/mL），但在膿毒癥患者發生腦功能障礙時，因為細胞炎性浸潤，神經膠質細胞的破壞，這種小分子蛋白會被釋放到神經細胞間隙，加之患者血腦屏障功能的破壞，使這些蛋白能夠進入外周血液循環。NSE 是一種可溶性蛋白質，主要存在于神經元細胞內，正常情況下，在血清和腦脊液中含量很低（正常參考值為0-16.3μg/L），當炎癥刺激，腦部灌注改變時，神經元細胞膜被破壞，釋放NSE，并通過受損的血腦屏障進入外周,使血清中NSE 含量增加[11]。王暉[12]等人的研究比較了膿毒癥有和沒有出現腦功能障礙患者的血清中S100β 含量及NSE 含量，發現在研究組（有腦功能障礙患者組）的S100β 水平要明顯高于對照組（未出現腦功能障礙患者組），研究組為（0.28±0.04）ng/mL，對照組為（0.17±0.02）ng/mL（P＜0.05）。在研究組和對照組中，血清NSE 水平也有明顯差異，研究組為（27.20±3.25）μg/L，對照組為（15.77±3.50）μg/L（P＜0.05）。

3.2 生長激素釋放肽

生長激素釋放肽（Ghrelin）是一種內源性肽，具有刺激生長激素釋放的作用，它最早是在胃細胞中發現和分離的，體外研究表明，生長激素釋放肽具有一定的免疫調節作用，并在多種組織中顯示出抗炎作用，它能夠抑制單核細胞，T 細胞釋放促炎癥細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6 等，Ghrelin還能夠阻礙細菌脂多糖（LPS）刺激神經膠質細胞釋放炎癥因子，降低LPS 誘導的炎癥細胞因子表達，減少腦內炎癥反應，改善血腦屏障完整性[13]。Ghrelin 能夠抑制交感神經進系統，減少兒茶酚胺的分泌及促炎癥介質的釋放，也有刺激副交感神經系統的作用[14]。余國亮[15]等人的臨床對照研究表明，與未發生腦功能障礙的膿毒癥患者相比，有腦功能障礙的膿毒癥患者的血清Ghrelin 水平明顯升高，研究組為（815.62±51.73）ng/mL，對照組為（584.16±47.62）ng/mL（P＜0.001）。該研究發現，研究組患者Ghrelin 水平與目前已知的S100β及NSE 水平有相關性（正相關），且與APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分均呈正相關。

3.3 經顱多普勒

經顱多普勒可以提供患者腦部血流動力學的相關參數如血流方向，血流速度和動脈阻力指數，動脈阻力指數包括脈動指數（PI）和阻力指數（RI），幫助了解腦部損傷情況。一項研究表明，在患有膿毒癥腦病（SAE）的兒童的TCD 檢查中，PI 和RI 要明顯高于未出現SAE 的患兒[16]。Pierrakos[17]的一項針對成年人膿毒癥患者的研究發現，在入院后第一天行TCD 檢查的PI 是之后發生SAE 的顯著預測因子，并且具有良好的敏感性和特異性。

4 膿毒癥相關性腦功能障礙的治療

目前臨床上尚沒有特異性的治療手段，主要是對癥支持治療，包括抗炎、抗感染，減輕炎癥反應，改善血流灌注，器官支持及營養支持等，還有根據病因及病理生理進行治療，如改善氧化應激狀態，減慢細胞凋亡，減輕神經炎癥，保護血腦屏障等。

4.1 右美托咪定

研究表明，右美托咪定對膿毒癥患者腦功能具有一定的保護作用[18]。右美托咪定是一種α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮靜作用，能夠減少SABD 患者躁動，譫妄等精神狀態，抑制交感神經興奮，減少炎癥反應和氧化應激[19]。這一作用在聯合納洛酮使用時，效果更加顯著，可能與納洛酮的藥理學特性相關，易通過血腦屏障且作為阿片類受體拮抗劑，它能夠阻斷內源性內啡肽對中樞神經系統的不良反應[20,21]。

4.2 氫氣

氫氣是一種新型的醫用氣體，研究表明，氫氧治療可提高小鼠7 天生存率，改善認知功能，增加線粒體功能(ATP 水平、復合體I 活性)和線粒體生物發生參數(PGC-1a、NRF2、TFAM) 的表達。氫氣可以通過激活小鼠體內的過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔助活化因子1α（PGC-1α）改善線粒體的功能，從而減輕腦損傷[22]。線粒體和線粒體功能障礙是膿毒癥中重要的病理表現[23]，PGC-1α 在線粒體生物合成中有著至關重要的作用，它能夠通過磷酸化和去乙酰化刺激線粒體功能。在呼吸鏈中，線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ（NADH 酶）和Ⅱ（琥珀酸脫氫酶）是電子轉移的主要位點，氫氣改善線粒體功能的機制可能與復合物Ⅰ的激活有關。PGC-1α 在被磷酸化或去乙酰化激活后，可激活核因子E2 相關因子2（NRF2）和線粒體轉錄因子A（TFAM），從而促進線粒體DNA 的合成[24]。

4.3 他汀類藥物

他汀類藥物可以通過抑制HMG-CoA 還原酶從而降低膽固醇被廣泛應用于血管疾病，此外，它還具有一定的抗炎、抗氧化作用。Catalao[25]的一項動物研究發現，經過辛伐他汀處理的膿毒癥大鼠IL-1β、IL-6 減少，膜整合蛋白BCL-2 等在前額葉皮質和海馬表達增加。免疫熒光顯示，在前額皮質和海馬中，膠質細胞激活、神經變性、凋亡和淀粉樣蛋白聚集物的減少。并且接受治療的動物在包括習慣記憶、辨別記憶和厭惡記憶的任務中表現得更好。這些結果表明，他汀類藥物通過上調Bcl-2 和減少膠質細胞增生發揮神經保護作用，這可能可以預防膿毒癥存活動物的認知缺陷。

4.4 硫辛酸、魚油

硫辛酸（LA）可作為輔酶參與機體物質代謝中的酰基轉移，能夠消除自由基，是一種抗氧化物質。魚油（FO）富含二十碳五稀酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等多不飽和脂肪酸，具有抗炎、抗氧化作用。它們單獨使用時具有保護神經的作用。Giustina[26]等人通過給膿毒癥模型小鼠口服FO、LA 或FO+LA 后，取海馬、前額葉皮層和全皮層，檢測細胞因子水平、髓過氧化物酶(MPO)活性、超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)等活性，測定腦源性神經營養因子(BDNF)水平，并進行行為試驗。研究發現二者聯合使用可降低體外的促炎癥細胞因子水平，皮質中的TNF-α，前額葉皮質中的IL-1β，以及MPO 活性均降低，并且可增強前額葉皮質和海馬過氧化氫酶活性，提高各結構的BDNF 水平，預防行為損傷。

4.5 中醫藥相關治療

中醫藥在膿毒癥相關性腦功能障礙中的作用也不斷被發掘。中藥絞股藍具有清熱解毒、清肺化痰止咳、養血安神、補氣生精等功效。其提取物絞股藍總皂苷（GYPs）被發現具有抗炎、抗氧化、免疫調節等功效。邱名耀[27]等人的動物研究表明，GYPs 能夠促進大鼠海馬區PI3K/Akt 信號通路的激活，抑制細胞凋亡，改善氧化應激狀態，減輕大鼠的腦損害。牛黃承氣湯出自《溫病條辨》，主治陽明溫病，邪閉心包，神昏舌短，內竅不通，臨床發現其對于SABD 的治療有益，它能夠降低炎癥因子水平，改善患者意識狀態，提高GCS 評分[28]。此外，中醫針灸，其他具有治療神志病的中藥方劑等對膿毒癥患者的腦功能障礙可能也具有較好的療效，需要進行進一步的臨床研究。

5 小結

膿毒癥相關性腦功能障礙是由多因素導致的，其發病機制尚不明確，其神經炎癥發生的病理生理機制復雜，加之目前的檢測手段有限，因此診斷較為困難，也沒有針對性的治療方法，需要更加深入基礎研究，明確發病的關鍵因素,尋找精確治療靶點。另外，目前部分中藥在SABD 的臨床療效方面已得到證實，中醫藥相關的治療方法也值得我們探索。