迷走神經刺激術對藥物難治性癲癇術后腦電影響的研究進展

屈直闖，張元元，羅娟，陳欣，樹海峰,3

1.中國人民解放軍西部戰區總醫院 神經外科，四川 成都，610083；2.西南醫科大學附屬醫院 神經外科，四川 瀘州，646000；3.西南交通大學 醫學院，四川 成都，610031

引言

癲癇是大腦神經元異常放電引起反復癇性發作的慢性腦部疾病，據統計，全球約有5000萬人患有癲癇[1]，且其中25%～30%的患者經過長期藥物治療后仍不能很好地控制病情發作，該類疾病稱為藥物難治性癲癇。藥物難治性癲癇患者需尋求藥物以外的其他解決方案，如手術切除致癇灶、生酮飲食和神經調節等[2]。迷走神經刺激術（Vagus Nerve Stimulation，VNS）作為藥理學的輔助療法，是一種治療藥物難治性癲癇姑息性、低風險的方法[3-4]。50%～60%的患者在治療1年后發作頻率減少50%[5-6]。一項薈萃分析[7]表明，急性VNS植入可以逆轉難治性癲癇持續狀態，總有效率為74%。VNS需在患者左頸部迷走神經周圍和左胸部皮下植入雙極電極及能發送間歇電信號的脈沖發射器，脈沖發射器以低頻率刺激頸部迷走神經[8]，繼而通過孤束核（Nucleus Tractus Solitarii，NTS）投射到邊緣葉、杏仁核、下丘腦、藍斑、中縫核、大腦皮層等相關區域。然而目前關于VNS的抗癲癇機制尚未明確，本文針對難治性癲癇患者VNS治療癲癇的機制及VNS術后腦電變化的研究進展進行簡要綜述。

1 VNS生物-化學機制

迷走神經的感覺傳入胞體位于結狀神經節，可向NTS傳遞信息，并可通過NTS的感覺傳入聯系廣泛投射到不同的大腦區域，且降低興奮性氨基酸水平可能是緩解癲癇發作的一個因素[9]，因此神經核團的抗癲癇作用可能與神經遞質密切相關。Walker等[10]通過向大鼠的NTS注射微量γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid，GABA）激動劑或谷氨酸拮抗劑，發現NTS中GABA的增加或谷氨酸的減少抑制了癲癇發作，結果表明VNS可能通過刺激NTS，改變了NTS中GABA和谷氨酸的濃度，繼而改變特定邊緣結構及皮層投射的功能，發揮其抗癲癇作用。Krahl等[11]發現損毀大鼠的藍斑后可消除VNS抑制癲癇發作的能力，提示VNS也可能通過誘導藍斑釋放去甲腎上腺素達到抗癲癇的作用。

而大腦皮質中GABA受體密度的改變也可反映GABA的抗癲癇作用。Marrosu等[12]研究發現在局灶性難治性癲癇患者術中切除的致癇腦組織中，GABA受體密度（GABA Receptor Density，GRD）明顯降低；同時還對10例難治性癲癇患者進行VNS前和VNS持續1年后大腦皮質GRD的變化進行了研究，發現VNS裝置植入1年后，實驗組應答者表現出特定區域的GRD正?；?，而對照組沒有顯著的GRD變化。這些結果表明，VNS可調節致癇相關腦區的皮質興奮性，而GABA受體的可塑性也參與其中。

2 VNS生物-腦電機制

2.1 VNS術后腦電圖去同步化改變

正如動物模型[13]、立體腦電圖（Stereo-Electroencephalography，SEEG）[14]、磁腦電圖[15-16]或影像學評估[17]等研究所表明，VNS的抗癲癇作用可能與彌漫性調控皮層的同步性有關。

早期動物實驗研究了刺激頸迷走神經對腦電圖的影響。視麻醉水平和使用的刺激參數不同，VNS可以誘導動物的腦電圖同步化、腦電圖去同步化、快速動眼和睡眠或慢波睡眠[13]。根據Krahl等[18]對大鼠的實驗表明，有髓的A、B纖維的激活可能是抑制癲癇發作的原因。Zagon等[19]發現＜200 uA的刺激強度刺激迷走神經有髓鞘纖維時，可最有效地誘導迷走神經緩慢的超極化，而這種緩慢的超極化可通過降低參與癲癇傳播的神經元的興奮性來控制癲癇發作。由于高同步化是癲癇的一個顯著特征，故VNS的去同步效應被認為可能是治療癲癇的一種作用模式[20-21]。

2.1.1 γ頻段同步性的長期變化

Marrosu等[20]研究了植入VNS裝置的11名局灶性藥物難治性癲癇患者，對植入VNS裝置前1年和1周與VNS激活后1個月進行比較：在VNS激活后，兩個大腦半球γ頻段的功率譜都增加。此外，在VNS激活1年后，除γ頻帶的功率譜總體增加外，VNS還誘導了γ頻帶在大腦半球內和半球間的同步性增加，θ頻帶的同步性降低。結果表明VNS增加γ頻段功率譜及降低θ波段的同步性可能與抗癲癇的機制有關。

而Fraschini等[22]回顧性選擇10名難治性癲癇患者，癲癇發作明顯減少的患者為應答者，癲癇發作頻率和特征無明顯變化的為無應答者，對10名患者VNS術后5年進行了腦電圖檢查，采用相位滯后指數（Phase Lag Index，PLI）法研究VNS后腦電信號的全腦同步性。這項研究的結果表明，VNS手術5年后，與無應答者相比，在應答者組中γ頻段的全腦同步性顯著降低。但這與上述 Marrosu等[20]的部分結果相悖，可能是由不同刺激參數及不同的測算同步化方法造成。故上述結果表明，γ頻段同步性的長期變化也可作為評估VNS療效的新工具。

2.1.2 發作期、發作間期的腦電變化

Ravan等[23]監測15名癲癇患者植入VNS前后發作期的腦電特征，并計算同步化指數評估這些特征，進而評估在癲癇發作時VNS是否通過降低腦電空間同步性來降低患者癲癇發作的嚴重程度。而后，以減少發作頻率為臨床指標來探索VNS在降低癲癇發作嚴重程度方面的有效性與長期（12個月隨訪）反應性之間的相關性。結果表明，VNS降低了應答者（發作頻率減少≥50%）的發作空間同步性，且VNS治療后發生的癇樣放電更多地局限于大腦的較小范圍，因此可能表現為更局限的癲癇發作。故腦電空間同步性降低可作為預測VNS治療長期療效的潛在生物標志[24]。

Bodin等[25]及Qin等[26]為評價VNS對發作間期腦電節律同步性的影響，使用PLI對19名接受慢性VNS治療的患者的頭皮腦電圖信號之間的同步性進行了評估。受試者分為應答者（在腦電圖檢查前6個月內癲癇發作頻率減少＞50%）、無應答者。研究發現應答者比無應答者具有更低的全腦同步水平；此外，VNS刺激開啟期同步性水平也比關閉期時低；同時應答者在δ和α頻段的全腦同步水平明顯較低。Ernst等[27]研究22名行急性VNS刺激患者，發現患者皮層腦電圖中θ和β頻段的同步性明顯降低。VNS的去同步效應可能可以解釋VNS治療癲癇的機制，并為進一步探索VNS抗癲癇的原理提供了方向。

2.2 波形改變

Liu等[28]研究發現，VNS可以改變患者腦電圖的波形，并通過觀察其規律，探究對VNS療效有臨床價值的指標。Koo[29]招募了21例行VNS治療的難治性癲癇患者，對患者進行了基線、植入刺激器后3個月、6個月和12個月的連續腦電圖檢查，研究發現，5例腦電圖基線表現為棘慢波活躍的患者，腦電圖具有癇樣放電同步化趨勢、無棘波間期持續時間進行性延長、棘波持續時間和頻率進行性降低等特點；腦電圖基線活動度較低的16例患者腦電圖棘波數目隨時間遞減。結果表明，迷走神經刺激可導致腦電圖波形進行性改變，表現為癲癇樣放電的聚集，隨后出現無棘波間期逐漸延長。這可能反映了VNS實現癲癇控制的作用機制：腦電交替進行同步化與去同步化，后者逐漸成為主要特征。

而Kuba等[30]也研究了15例癲癇患者，均接受VNS治療≥6個月，分別計算受試者的基線期、刺激期、6個相互刺激期和預刺激期EEG中癲癇樣放電（Interictal Epileptic Discharges，IEDs）的絕對數量。結果表明短期的VNS可顯著降低IEDs的發生頻率，在刺激期期間減少最為明顯，對VNS應答者（所有癲癇發作減少率＞50%）和對磁刺激應答者，IEDs數量降低的幅度更大。Kuba等[31]又評估了長期VNS對癲癇患者EEG的影響，比較32例難治性癲癇患者VNS術前與VNS術后5年的EEG變化，結果發現EEG中IEDs的平均總數和IEDs的持續總時間在刺激5年后較術前顯著降低；對VNS應答者與對VNS無應答者相比，IEDs的減少更大；與顳外癲癇患者相比，顳葉癲癇患者的IEDs降低更為明顯。結果表明長期的VNS可明顯減少癲癇患者的IEDs數量及持續時間。兩項研究表明IEDs的數量改變及持續時間改變或許可作為VNS術后短期或長期的療效指標，也可利用此指標在術前預測VNS的效果。

2.3 腦對稱指數

de Vos等[32]研究發現，在許多難治性癲癇患者中，發作間期的腦電圖通常表現出不對稱的特征，故推測難治性癲癇患者發作間期的EEG可能存在不對稱性增加的特征。因此其選擇19例難治性癲癇患者進行VNS治療，對比VNS前后患者的腦電圖特征，利用成對衍生的腦對稱指數（Pair Averaged Revised Spatial Brain Symmetry Index，PdBSI）來預測VNS的結果（較低的PdBSI值表示沿著兩個大腦半球的同源電極對具有更多的對稱性），VNS后癲癇發作頻率減少的患者被定義為應答者。結果發現，所有患者中所有頻段的PdBSI值都明顯高于健康對照組。這表明在VNS治療前，所有患者腦電活動的不對稱性均顯著高于健康對照組。平均而言，他們發現無應答者的δ、θ、α和β波段的PdBSI值高于應答者，其中θ和α波段的平均 PdBSI 值顯著高于應答者。因此，較低的PdBSI或許預示著VNS治療癲癇發作的療效較好，PdBSI量化腦電對稱性對預測VNS治療癲癇的療效有很好的指導作用，可能可作為VNS治療癲癇發作的預測指標。

而Hilderink等[33]的研究發現，PdBSI可能無助于預測VNS的治療結果。他們研究了39例植入VNS系統的難治性癲癇患者，術后1年檢測PdBSI與VNS預后的關系發現，23例（59%）癲癇發作頻率降低，其中良好應答者（發作頻率下降至少50%）10例（26%）、中度應答者（發作頻率下降小于50%）13例（33%）、無應答（癲癇發作程度未減輕）16例，良好應答者、中度應答者和無應答者在δ、θ、α和β頻段的PdBSI值之間的差異無統計學意義。與早期的研究結果相反，這項驗證性研究表明，PdBSI可能對預測VNS治療癲癇的療效沒有幫助。因此，PdBSI是否可作為VNS療效的預測指標還有待進一步研究。

2.4 腦功能連通性及腦網絡連接改變

無論是在微觀尺度（神經細胞水平）還是在宏觀尺度（腦區水平）上，大腦都是一個復雜的網絡系統。癲癇是最常見的腦網絡疾病之一，其存在解剖與功能層次腦網絡的不同程度的異常改變[34-36]，即局灶性癲癇存在著超出致癇灶范圍的廣泛腦網絡改變[37]。

研究表明，癲癇患者發作間期的腦網絡解剖學偏離了正常構型，同時腦網絡連接也存在改變[38-40]。腦功能連通性（Functional Connectivity，FC）是表明大腦功能網絡連接關系的指標，是通過研究成對相關性來研究大腦功能的一種方式，反映了不同大腦區域是如何協調其活動的。

Bodin等[25]研究了VNS對頭皮腦電圖FC的影響。他們觀察到，有反應的患者與無反應的患者相比，在發作間期暴露出較低水平的頭皮腦電圖FC，并且在刺激器刺激期獲得了最小的連接值。Fraschini等[22]比較了癲癇患者在使用VNS前后的頭皮腦電圖FC，沒有區分刺激的開啟和關閉期。結果顯示，與VNS前比較，VNS后的腦電圖FC在γ頻段存在顯著降低的趨勢。

而利用SEEG評估VNS對腦FC的影響似乎也能得到相似的結果。Bartolomei等[41]利用SEEG監測了5例接受VNS治療的難治性癲癇患者，研究發現，在VNS治療過程中出現的唯一一個FC下降的患者，屬于VNS 應答者。結果提示VNS治療癲癇發作的效果可能與FC降低有關。

Fraschini等[42]研究了VNS后癲癇發作與腦網絡解剖學改變之間的關系，利用PLI評估腦電信號通道間的FC，計算最小生成樹，以無偏方式表征VNS引起的網絡解剖結構變化。研究發現，對VNS有反應者進行了明顯的腦網絡重組，向更完整的架構發展。結果表明，VNS治療誘導了強大的功能性腦網絡結構重組，朝著更有效、更完整的網絡結構發展，并且這些改變與觀察到的患者癲癇臨床改善有關。

這種腦FC的改變及腦網絡連接的重構可以揭示VNS的作用機制，并且這種大規模腦網絡的重組可能解釋了VNS治療癲癇發作的機制。

3 總結

VNS作為難治性癲癇藥物治療和手術切除治療外的一種治療方式，只有當癲癇患者利用藥物難以控制病情、病灶廣泛難以定位及手術切除病灶困難時（病灶位于功能區），可考慮行VNS治療。因而VNS作為癲癇疾病的姑息治療方式，目前認為其作用機制主要有：神經核團作用、神經遞質作用、去同步化改變、腦FC及腦網絡連接改變。近年來國內外對VNS機制及腦電變化的研究相對較少，有待通過對VNS術后腦電圖改變的研究進一步驗證及探索。

VNS術后腦電圖改變包括IEDs的改變、去同步化改變、腦FC和腦網絡改變等方面。隨時間的推進和技術的發展，對VNS術后腦電變化的研究由腦電圖的表象，如IEDs，向更深層次的去同步化改變、腦FC和腦網絡連接改變方面探究。而隨著對腦電變化認識的加深，去同步化改變可歸屬于腦FC改變的一方面。腦網絡、腦FC改變的評估方式除腦電圖外，還可利用腦磁圖、靜息態腦功能磁共振成像[43]等方式評估。因而VNS對腦電影響的探索可結合多形式評估，這或許為VNS的機制研究打開了新的研究方向和思路。對VNS機制的研究也為術前預測和術后評估VNS療效提供了可能。