預后營養指數與營養風險篩查評分在彌漫大B 細胞淋巴瘤中的預后意義

羅 妍 陳麗花 錢新月 顧曉霞 萬江平 張東凱 王宙政 韓艷霞 胡蓓莉

彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是發病率最高的一類非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），在NHL 中占比達30%[1]。受疾病本身的分子學特征、臨床特征和患者自身特點等影響，DLBCL 預后差異較大，其中反映患者營養狀況和免疫狀態的營養指標在淋巴瘤預后中的作用越來越受到重視[2-3]。預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）最早被用來預測胃腸道腫瘤預后及圍手術期風險[4-6]。有研究表明，其在淋巴瘤中也有一定預后意義[7-9]。營養風險篩查2002（nutrision risk screening 2002，NRS2002）量表是國際上第一個采用循證醫學方法開發的住院患者營養風險篩查工具[10]，同時也是評估腫瘤患者營養風險及是否需要營養支持干預改善預后的工具[11]。基于此，本文通過回顧性分析的方法探討上述兩種營養評估方法在DLBCL 患者中的預后意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2010 年1 月1 日至2019 年12 月31 日期間在浙江省嘉興市第二醫院經病理確診為DLBCL 患者85 例為研究對象，以及同時期醫院健康體檢者120 名作為健康對照。本研究經醫院倫理委員會審核通過（倫理批件號：JXEYZFYJ031）。

1.2 診斷標準 所有病例均經組織活檢病理證實符合2016 年WHO 淋巴造血組織惡性腫瘤分型中DLBCL 的診斷標準[12]。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）組織病理學證實為初發的CD20 陽性的DLBCL；（3）接受至少4 療程的R-CHOP 方案（利妥昔單抗注射液375 mg/m2，第0 天；長春新堿1.4 mg/m2或相當量的長春地辛，第1 天；環磷酰胺750 mg/m2，第1天；阿霉素50 mg/m2或相當量的表阿霉素或相當量的多柔比星脂質體，第1 天；強的松100 mg 或相當量的甲潑尼龍，第1～5 天）治療；（4）化療第二療程及第四療程結束后分別采用淺表淋巴結B 超+頸胸腹部增強CT 或PET-CT 評估病情。排除標準：（1）確診后未經正規治療；（2）臨床資料不全；（3）由其他淋巴瘤轉化而來。

1.4 研究方法 所有納入的患者均在治療前進行PNI[4]和NRS2002[10]量表評分。PNI 計算方法：PNI=白蛋白水平（g/L）+5×淋巴細胞計數（×109/L）。所有患者隨訪截止時間為2021 年12 月31 日。

1.5 統計學方法 應用PASW18 軟件進行統計學分析，符合正態分布的連續變量用均數±標準差（）表示，兩組間比較用獨立樣本t 檢驗；不符合正態分布的連續變量用中位數（下四分位數，上四分位數）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較用Mann-Whitney U 檢驗。分類變量以例（構成比）表示，樣本構成比之間采用χ2檢驗進行比較，用Kaplan-meier 生存分析作生存曲線，PNI 界值用健康體檢人群和DLBCL 患者作受試者工作特征曲線（ROC 曲線）獲得。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 DLBCL 組中，男47 例，女38 例，年齡37～86（64.74±11.50）歲，原發結外50 例，原發淋巴結35 例；生發中心（GCB）型36 例，非生發中心（non-GCB）型49 例；myc、bcl-2 雙表達22 例，三表達8 例，分期Ⅲ～Ⅳ期53 例，危險分層低危6 例，中危37 例，中高危34 例，高危8 例，有B 癥狀者32例，NRS2002 評 分≥3 分 者45 例，PNI 值44.10（38.12，50.79）。健康對照組男64 名，女56 名，年齡34～75（62.96±6.22）歲，PNI 值55.25（52.65，57.30）。DLBCL 組與健康對照組比較，年齡、性別構成均無顯著性差異（P＞0.05），但DLBCL 組PNI 值顯著低于健康對照人群（P＜0.05）。

2.2 PNI 分界值的確定 以健康體檢人群及DLBCL患者PNI 指數做ROC 曲線，結果見圖1。ROC 曲線下面積0.903±0.025，P＜0.05，約登指數0.446，臨界值43.05。

圖1 PNI 數值對DLBCL 患者及正常健康人群作ROC 曲線

2.3 低PNI 及高PNI 患者臨床特征比較 以PNI值43.05 為臨界點，將DLBCL 患者分為兩組，低PNI（PNI＜43.05）38 例，高PNI（PNI≥43.05）47 例。比較兩組間的臨床特征，其中年齡、性別構成、有無合并癥、有無B 癥狀、有無結外侵犯等臨床特征無顯著性差異（P＞0.05），而在疾病分期、危險分層、有無骨髓受累、乳酸脫氫酶水平、β2 微球蛋白水平、白蛋白水平等指標上，低PNI 組具有更差的臨床特征（P＜0.05）。見表1。

表1 低PNI 組與高PNI 組DLBCL 患者臨床特征比較

2.4 低NRS2002 及高NRS2002 患者臨床特征比較以NRS2002≥3 分為界限，將DLBCL 患者分為低NRS2002 組（40 例）及高NRS2002 組（45 例）。比較兩組間的臨床特征，其中性別構成、有無合并癥、有無結外侵犯等臨床特征無顯著性差異（P＞0.05），而在年齡、疾病危險分層、有無B 癥狀、β2 微球蛋白水平、血小板水平等指標上，高NRS2002 組具有更差的臨床特征（P＜0.05）。見表2。

表2 低NRS2002 組及高NRS2002 組DLBCL 患者臨床特征比較

2.5 不同營養指數分組間生存情況比較 分別以低PNI 和高PNI 兩組以及低NRS2002 和高NRS2002兩組做Kaplan-meire 生存曲線進行生存分析比較，結果見圖2-3。隨訪到24 個月時，高PNI 組的中位總生存（overall survival，OS）未達到，而低PNI 組中位OS 為22.57 個月（P=0.026）；低NRS2002 組中位OS 未達到，而高NRS2002 組中位OS 為23.57 個月（P=0.032）。

圖2 低PNI 組與高PNI 組DLBCL 患者總生存比較

3 討論

研究表明，營養狀態與惡性血液病患者的1 年生存率有關[13]。目前臨床上應用最多的營養評估標準是NRS2002 及預后營養指數PNI。NRS2002 的判定包含體質量、飲食等信息以及患者并發癥情況，雖然考量的信息更多，但更倚重患者對于自身的信息提供。而PNI 指數依賴實驗室數據，得出過程更客觀。在臨床上兩者對于營養狀態的評估可以互為補充，但對DLBCL 患者的預后影響有何區別目前并不明確。

研究發現，PNI 指數與DLBCL 患者預后相關[8]。在本研究中，我們采用了健康對照做ROC 曲線的辦法確定臨界點為43.05，與既往相關研究報道的臨界點43.50 相近[14]。而以NRS2002 評分分組時，我們采用一致公認的高營養風險≥3 分為分界點。分別用NRS2002 營養評分系統和PNI 指數對85 例初發DLBCL 患者進行分組比較，發現不管是NRS2002 高低兩組之間還是PNI 高低兩組之間，均存在一些臨床特征的差異。PNI 高組與PNI 低組之間有顯著性差異的指標包括分期、危險分層、是否侵犯骨髓及乳酸脫氫酶、β2 微球蛋白、白蛋白、白細胞、血紅蛋白水平。低PNI 組更具有更晚的分期、更高危的危險分層、更多的侵犯骨髓、更高的乳酸脫氫酶和β2 微球蛋白水平、更低的白蛋白、白細胞及血紅蛋白水平。PNI 與白蛋白和淋巴細胞正相關。淋巴瘤細胞釋放白介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），這兩種細胞因子越高，提示淋巴瘤更具有侵襲性，同時它們也可導致淋巴細胞減少，因此淋巴細胞減少導致PNI 指數低與DLBCL 患者侵襲性更高的特征相關。另外低淋巴細胞數推測與淋巴瘤細胞可產生導致淋巴細胞溶解的細胞因子相關，而這種低淋巴細胞狀態反映了宿主免疫功能不足以產生有效的抗腫瘤免疫反應。因此，在淋巴瘤患者中，低PNI 指數提示患者存在炎癥反應，營養不良，從而促進了癌癥的進展。而白蛋白水平與患者的營養攝入和肝臟合成功能相關，不管是攝入不足還是肝臟合成蛋白質不足，低白蛋白水平患者反映營養儲備及肝功能儲備不足，對標準化療的耐受性更差，也是影響生存結局的因素。PNI 分組的比較中更側重實驗室指標的差異，可能與PNI 指數本身就是以實驗室指標為基礎計算得出相關。

高NRS2002 組伴隨的臨床特征包括更高的年齡，更高危的危險分層，更高的B 癥狀發生率及β2微球蛋白水平，更低的血小板水平。NRS2002 更側重于患者的狀態，包括是否高齡、有無嚴重合并癥、體質指數、體質量減輕的速度，更側重于患者疾病所致營養消耗衰竭的情況。不管是合并癥，還是低體質指數、高齡，都是導致化療劑量減少，從而影響治療效果及生存的因素。NRS2002 很好地反映了評估時刻的營養狀態，營養狀態好的患者，更可能耐受標準劑量化療，從而取得更好的生存。

圖3 低NRS2002 組與高NRS2002 組DLBCL 患者總生存比較

在生存分析中，不管是PNI 指數還是NRS2002評分，對兩年OS 均有預后指導意義，營養狀況更好的高PNI 組及低NRS2002 組具有長的OS。但是影響DLBCL 患者的生存因素較多，又較為復雜；既有腫瘤本身的因素如基因突變、蛋白表達，又有疾病臨床特征的因素如分期等，還有患者自身因素如年齡、并發癥、體能狀況等。而營養狀態作為患者自身因素之一，對其預后有一定影響。但其是否是影響預后的獨立危險因素，應當納入其他生存相關的影響因子深入分析。

另外，本文為單中心研究，樣本量相對較小，病例收集時間跨度大。患者所接受的治療方案，雖然都是R-CHOP 方案，但前期治療采用非脂質體阿霉素類蒽環類藥物，后期治療采用脂質體阿霉素類，可能對統計結果有一定影響。由于部分患者信息資料不完整，未做無進展生存分析。其次，目前DLBCL 的分型越來越細致，在新的分型系統間，各組營養指數有何區別，或者營養狀態不良是否和新的分型相關，需要納入更大樣本繼續深入研究。