雷替曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌的效果分析

趙凱 張德均 李尚日

結(jié)直腸癌是臨床消化系統(tǒng)疾病中發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，根據(jù)流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果顯示，全世界結(jié)直腸癌的每年新增病例以達(dá)到100 萬(wàn)以上，其中半數(shù)患者在初次確診時(shí)病情已經(jīng)進(jìn)入晚期，故無(wú)法進(jìn)行手術(shù)根治治療，需要通過(guò)放化療等綜合療法對(duì)晚期結(jié)直腸癌進(jìn)行治療[1]。中老年人群是該疾病的高發(fā)群體，由于患者年紀(jì)較大、身體機(jī)能較差等特殊性的影響導(dǎo)致其對(duì)化療方案缺乏良好的耐受性，需要對(duì)化療所用的藥物進(jìn)行嚴(yán)格篩選，在保證治療效果的基礎(chǔ)上減少不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在2018 年推薦使用卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其中卡培他濱是常用的抗癌藥物，在結(jié)直腸癌的治療中有良好的應(yīng)用效果[2]。貝伐珠單抗是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的單克隆抗體，對(duì)VEGF 有抑制性，可阻斷腫瘤血供和擴(kuò)散，以治療腫瘤，雖然該種聯(lián)合化療方案對(duì)患者疾病控制和生存期有一定的作用，但不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高[3]。而雷替曲塞屬于抗葉酸制劑，可對(duì)胸腺嘧啶合成酶活性進(jìn)行抑制，發(fā)揮腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的阻斷作用，與卡培他濱有相似的抗腫瘤效果，但其聯(lián)合貝伐珠單抗在晚期結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用和報(bào)道相對(duì)較少。為探究貝伐珠單抗分別聯(lián)合卡培他濱、雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌的效果及安全性，本研究以武漢協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心在2020 年1 月—2021 年12 月之內(nèi)所收治的100 例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，分組開(kāi)展對(duì)照性研究，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在2020 年1 月—2021 年12 月進(jìn)修醫(yī)院武漢協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心收治的晚期結(jié)直腸癌患者中隨機(jī)抽取100 例作為本次的研究樣本，利用抽簽的方式進(jìn)行不同組別的劃分，抽中紙箱內(nèi)藍(lán)色卡片的50 例患者作為對(duì)照組，抽中紅色卡片的50 例患者作為觀察組，對(duì)照組患者中男、女性別比例為33︰17，年齡49～72 歲，平均（61.48±3.25）歲；普通腺癌37 例，黏液腺癌13 例；原發(fā)灶位于直腸23 例，左半結(jié)腸12 例，右半結(jié)腸15 例；其中低度分化22 例，中度分化12 例，高度分化6 例；觀察組中患者中男、女性別比例為31︰19，年齡50～74 歲，平均（61.55±3.34）歲；包括普通腺癌34 例，黏液腺癌16 例；原發(fā)灶位于直腸25 例，左半結(jié)腸16 例，右半結(jié)腸11 例；其中低度分化17 例，中度分化25 例，高度分化8 例，兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。倫理委員會(huì)對(duì)研究知情并在審核后給予批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入組患者通過(guò)病理學(xué)檢查后確診為晚期結(jié)直腸癌；有1 個(gè)或以上的可測(cè)量病灶；既往有化療失敗史；預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3 個(gè)月；知曉本次研究的流程以及目的，自愿在同意書(shū)上簽字。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤患者；對(duì)化療用藥過(guò)敏患者；合并重要臟器病變患者；合并免疫系統(tǒng)病變患者；臨床資料不全患者。

1.2 方法

對(duì)照組患者采取卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療，第1 天，將貝伐珠單抗注射液（德國(guó)Roche Diagnostics GmbH；批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20 120069；400 mg﹕16 mL）與100 mL 的生理鹽水混合靜脈滴注給藥，給藥劑量7.5 mg/kg；初次靜滴給藥時(shí)間1.5 h，若患者有良好的耐受性，下次靜滴給藥時(shí)間可調(diào)整為1 h，在此基礎(chǔ)上患者需在第1～14 d 口服給藥卡培他濱片（齊魯制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20 133361；規(guī)格：0.5 g×12 s），每日給藥總劑量為1 000 mg/m2，2 次/d。

觀察組患者采取雷替曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗治療，本組患者的貝伐珠單抗給藥方法與對(duì)照組相同，基于此在第2 天靜脈滴注給藥注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20 090325；規(guī)格：2 mg），劑量為3 mg/m2，靜滴給藥時(shí)間為15 min。

兩組均需治療6 周，并接受為期4 個(gè)月的隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

研究觀察和對(duì)比指標(biāo)包括：腫瘤客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）以及不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析。

（1）以實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)[4]，經(jīng)過(guò)治療后患者病灶完全消失可評(píng)定為完全緩解（complete remission，CR）；經(jīng)過(guò)治療后患者基礎(chǔ)病灶長(zhǎng)徑總和相比治療前減少30%及以上可評(píng)定為部分緩解（partial remission，PR）；經(jīng)過(guò)治療后患者基礎(chǔ)病灶長(zhǎng)徑總和相比治療前減少＜30%或增加＜20%可評(píng)定為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；經(jīng)過(guò)治療后患者基礎(chǔ)病灶長(zhǎng)徑總和相比治療前增加＞20%或有新病灶出現(xiàn)可評(píng)定為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

（2）PFS 指的是從治療開(kāi)始直到患者腫瘤有進(jìn)展的時(shí)間或直到其失訪的時(shí)間；OS 指的是從開(kāi)始治療直到患者死亡的時(shí)間或直到其失訪的時(shí)間[5]。

（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況：參考世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）一般毒性藥物的分度標(biāo)準(zhǔn)[6]，可以將結(jié)直腸癌患者化療的不良反應(yīng)分為4 級(jí)，Ⅰ級(jí)為無(wú)需治療的輕度反應(yīng)，Ⅱ級(jí)為需要治療的中度反應(yīng)，Ⅲ級(jí)為有生命危險(xiǎn)但能夠恢復(fù)的重度反應(yīng)，Ⅳ級(jí)為直接或間接致死的嚴(yán)重反應(yīng)。包括周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、手足綜合征、白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)下降、腹瀉、肝功能損傷、口腔黏膜炎、貧血、蛋白尿、骨髓抑制。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件給予檢驗(yàn)分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05 則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疾病控制效果比較

經(jīng)過(guò)治療后兩組患者的ORR、DCR 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者疾病控制效果比較[例（%）]

2.2 兩組患者生存期指標(biāo)比較

經(jīng)過(guò)治療后兩組患者的PFS 以及OS 均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者生存期指標(biāo)（月，）

表2 兩組患者生存期指標(biāo)（月，）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療后觀察組患者周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐以及手足綜合征Ⅰ～Ⅱ級(jí)發(fā)生率相較于對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐以及手足綜合征Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率、白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)下降、腹瀉、肝功能損傷、口腔黏膜炎、貧血、蛋白尿、骨髓抑制Ⅰ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%）]

表3 （續(xù)）

表3 （續(xù)）

3 討論

結(jié)直腸癌作為消化系統(tǒng)的惡性腫瘤之一在臨床中比較常見(jiàn)，該疾病的發(fā)生具有隱匿性特點(diǎn)，在病變?cè)缙谌狈μ禺愋园Y狀，患者對(duì)此關(guān)注度不高，導(dǎo)致很多患者會(huì)在疾病進(jìn)展到晚期時(shí)才被確診。早期結(jié)直腸癌可通過(guò)外科病灶切除手術(shù)獲得較為滿意的治療效果，但是晚期結(jié)直腸癌已經(jīng)錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，加之病情嚴(yán)重使得其整體療效不理想。針對(duì)晚期結(jié)直腸癌的治療目前多選擇放化療或靶向治療聯(lián)合方案等措施，在該疾病的二線化療方案中，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）是最常用的藥物之一。現(xiàn)階段臨床中關(guān)于治療腸癌時(shí)常見(jiàn)的化療藥物種類較多，例如奧利沙鉑、伊立替康以及卡培他濱等，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和藥物研發(fā)工作的發(fā)展，近年來(lái)西妥昔單抗、貝伐珠單抗以及雷替曲塞等新型分子靶向化療藥物逐漸應(yīng)用于臨床，這也為晚期結(jié)直腸癌患者的臨床治療提供了新的選項(xiàng)[7-8]。此外該疾病患者以中老年群體為主，該類患者合并心腦血管等病變的幾率較高，且免疫力較差，對(duì)于大劑量的規(guī)范性化療缺乏良好耐受性，因此需要謹(jǐn)慎選擇患者的化療方案。

VEGF 是由細(xì)胞所產(chǎn)生的糖蛋白，在腫瘤血管生成以及病灶生長(zhǎng)過(guò)程中具有關(guān)鍵性介導(dǎo)因子的作用。VEGF 可以促進(jìn)血管生長(zhǎng)，進(jìn)而對(duì)腫瘤發(fā)展發(fā)揮促進(jìn)功效。相關(guān)研究結(jié)果顯示，晚期結(jié)直腸癌患者的VEGF 含量增加與腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性之間存在正相關(guān)性[9]。貝伐珠單抗屬于新型VEGF 單克隆抗體，可對(duì)VEGF 產(chǎn)生抑制性，進(jìn)而阻斷VEGF 對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的血供，減少腫瘤生長(zhǎng)所需要的氧分和血液，以達(dá)到抑制腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)和擴(kuò)散的目的。卡培他濱是臨床中常用的化療藥物之一，該藥物給藥途徑比較方便且具有相對(duì)較高的安全性，在很多惡性腫瘤的治療中均有良好的應(yīng)用[10]。卡培他濱屬于5-Fu 的前體藥物之一，經(jīng)口服給藥后，患者消化道可將其直接吸收，再被激活并向5-Fu 轉(zhuǎn)化，對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡有確切的促進(jìn)作用。卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為標(biāo)準(zhǔn)化療方案用于治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果已經(jīng)過(guò)很多研究證實(shí)，同時(shí)也被NCCN所推薦應(yīng)用。但是近年來(lái)的相關(guān)研究顯示，該藥物用藥時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，一部分患者應(yīng)用該藥物后會(huì)有口腔黏膜炎、手足綜合征以及加重心臟負(fù)擔(dān)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，這會(huì)對(duì)其化療效果以及生活質(zhì)量等產(chǎn)生負(fù)面影響[11-13]。雷替曲塞是新型化療藥物之一，屬于直接性和特異性胸苷酸合成酶抑制劑類藥物。腫瘤細(xì)胞攝取該藥物后會(huì)代謝成多聚谷氨酸，對(duì)胸腺嘧啶合成酶活性進(jìn)行抑制，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA 合成的阻斷作用，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[14]。該藥物可在細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間停留，半衰期在198 h 左右，同時(shí)其對(duì)于應(yīng)用5-Fu 進(jìn)行治療后會(huì)引起心臟不良事件的患者，或?qū)τ诤喜⒒A(chǔ)心臟病變的患者來(lái)說(shuō)，雷替曲塞可作為代替性藥物應(yīng)用。

在本次研究中，對(duì)照組與觀察組均給藥貝伐珠單抗抑制腫瘤進(jìn)展，基于此對(duì)照組給藥卡培他濱，觀察組則給藥雷替曲塞，結(jié)果顯示兩組患者經(jīng)過(guò)治療后ORR、DCR 數(shù)據(jù)相近，PFS 以及OS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可見(jiàn)貝伐珠單抗+雷替曲塞對(duì)晚期結(jié)直腸癌的治療效果與卡培他濱比較相似，患者生存期也很接近。此外治療后觀察組患者Ⅰ～Ⅱ級(jí)周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐以及手足綜合征發(fā)生率相較于對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐以及手足綜合征Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率、白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)下降、腹瀉、肝功能損傷、口腔黏膜炎、貧血、蛋白尿、骨髓抑制Ⅰ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明晚期結(jié)直腸癌患者開(kāi)展貝伐珠單抗+雷替曲塞治療的安全性相比卡培他濱更高，并且雷替曲塞的給藥時(shí)間短于卡培他濱，治療操作更加便捷，患者有良好耐受度，同時(shí)在文章中體現(xiàn)出了國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020 年版）的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)[15]。

綜上所述，對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者在給藥貝伐珠單抗基礎(chǔ)上應(yīng)用卡培他濱和雷替曲塞在疾病控制效果以及生存期方面相差較小，均可發(fā)揮較好的治療效果，但雷替曲塞的應(yīng)用可以降低部分不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，即在治療安全性方面優(yōu)于卡培他濱。但由于研究納入的樣本量較小以及單中心分析等因素的制約，總結(jié)的結(jié)論仍需要在今后進(jìn)行更多樣本量、多中心研究予以證實(shí)。