高危局部晚期宮頸癌放療聯合尼妥珠單抗的療效觀察

卓延紅 陳麗民 王尤佳 李藝敏 陳惠琴 李永斌 黃建麗 石 英

（1 福建醫科大學附屬漳州市醫院腫瘤放射治療科，福建 漳州 363000；2 漳州衛生職業學院，福建 漳州 363000）

宮頸癌是威脅中國婦女健康的主要疾病之一。局部晚期宮頸癌主要治療方式是以鉑類為基礎的同步放化療，患者5年生存率約為70%，但是這種治療方式對于Ⅲ至ⅣA期的療效不盡如人意[1-3]。表皮生長因子受體（EGFR）在85%的宮頸鱗狀細胞癌病例中高表達，EGFR高表達的宮頸癌患者對放療反應率低，生存預后不佳。尼妥珠單抗是一種針對EGFR的95%人源化的單克隆抗體，其聯合同步放化療可顯著提高局部晚期宮頸癌患者的客觀緩解率（ORR），改善無進展生存期（PFS）[4-6]。但尚未有針對高危局部晚期人群的研究數據。因此，本研究擬通過回顧性分析我院Ⅲ～ⅣA期高危局部晚期宮頸癌患者，探討根治性放療聯合尼妥珠單抗在該人群中的治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2020年6月至2021年12月在我院完成根治性放療或同步放化療聯合尼妥珠單抗，并完成隨訪的高危局部晚期宮頸癌患者的臨床資料共47例。納入標準：①初診時Ⅲ～ⅣA期。②病理證實為宮頸鱗癌、腺癌。③有可測量病灶。④臨床資料完整。排除標準：①遠處轉移。②合并有嚴重心、肝、腎功能不全。本研究不違反國家法律法規，符合醫學倫理原則。

1.2 方法

1.2.1 放療方案 外照射采用IMRT放療，靶區及OAR勾畫遵循ICRU50、62號文件規定，盆腔和（或）延伸野照射，總劑量48.6 Gy/27f；淋巴結轉移同步推量至56～60 Gy；累及陰道下1/3者，照射野包括腹股溝，劑量45 Gy；宮旁受侵采用后裝插植補量。后裝治療：采用高劑量率（HDR）后裝放療，總劑量30～40 Gy，HRCTV D90累計劑量80～85 Gy；若腫瘤直徑≥4 cm，HRCTV D90累計劑量≥87 Gy。治療在8周內完成。

同步化療和靶向方案：同步化療為奈達鉑30～40 mg/m2，每周1次；尼妥珠單抗：200 mg，每周1次，共用4～8周。新輔助化療均為（紫杉醇+順鉑）2周期。

1.2.2 腫瘤測量 對治療前及外照射后盆腔MRI所顯示的宮頸腫物進行橫斷面及矢狀面三維方向的測量，取最大測量值代表腫瘤大小。

1.3 評價指標 ①后裝結束后1個月行MRI進行腫瘤評估，之后每3個月評估1次。按照RECIST 1.1標準進行評價完全緩解（CR）、部分緩解（PR），客觀緩解率(ORR)=CR+PR。無進展生存期（PFS）及總生存（OS）。②全部患者隨訪，包括臨床特征、影像學檢查等。中位隨訪時間18.3個月（7.8～26個月）。③不良反應根據CTCAE5.0標準以及RTOG/EORTC標準進行評價。

1.4 統計學分析 運用SAS 9.4軟件進行數據分析，采用描述性統計對人口學等數據進行報告。符合正態分布計量資料采用（）進行統計描述，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用F檢驗。計數資料采用頻數、構成比進行統計描述：根據療效評估結果計算ORR，采用Kaplan-Meier法進行生存分析。P＜0.05有統計學差異。

2 結果

2.1 患者臨床資料 共將47例高危局部晚期宮頸癌患者納入分析。采用尼妥珠單抗聯合單純放療（N+T）有9例，采用尼妥珠單抗聯合同步放化療治療（N+CCRT）有11例，新輔助化療后根治性放療聯合采用尼妥珠單抗（NAC+N+T）有27例。見表1。

表1 47例患者的一般資料

2.2 療效結果 47例高危局部晚期宮頸癌患者治療結束后1～3個月的最佳療效分析：CR率63.83%（30/47），PR率34.04%（16/47），ORR為97.87%（46/47）。亞組分析詳見表2。在47例高危局部晚期患者中，從治療開始到第一次達到CR的患者共39例，時間為（5.44±2.95）個月。

47例患者中位隨訪時間18.3個月（7.8～26個月），1年、2年OS率分別為97.22%和90.32%，1年、2年PFS率分別為79.91%和70.28%。N+T組1、2年OS率、PFS率均為100%，N+CCRT組1、2年OS率為90%和90%、PFS率為80.81%和80.81%。NAC+N+T組1年、1.5年OS率分別為100%和88.42%，1年、1.5年PFS率分別為83.91%和71.42%。見表2。

表2 治療結束后1～3個月最佳療效[n（%）]

47例高危局部晚期宮頸癌患者生存曲線見圖1。

圖1 47例高危局部晚期宮頸癌患者生存曲線

2.3 外照射縮瘤率情況 治療前原發灶腫瘤直徑（55.10±17.20）mm，尼妥珠單抗聯合外照射治療后腫瘤直徑（22.72±2.06）mm，治療前后具有顯著差異（P＜0.0001）。見表3。

2.4 腫瘤標志物情況 治療前，高危局部晚期宮頸癌患者鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC）為（25.37±25.27）ng/mL，尼妥珠單抗聯合外照射治療后SCC為（1.87±2.32）ng/mL，治療前后的數據有統計學差異（P＜0.0001）。見表3。

表3 治療前后腫瘤直徑和腫瘤SCC表達（）

表3 治療前后腫瘤直徑和腫瘤SCC表達（）

2.5 不良事件 尼妥珠單抗聯合治療高危局部晚期宮頸癌患者不良事件有放射性腸炎、白細胞減少、低蛋白血癥、貧血，多為1～2級；3～4級不良事件主要為白細胞減少。見表4。

表4 不良事件[n（%）]

3 討論

宮頸癌為常見的女性惡性腫瘤，半數患者就診時已為局部晚期。同步放化療是ⅡB期和Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌的標準治療方案，患者的5年生存率為60%～75%[7-8]。但對于Ⅲ～ⅣA期宮頸癌患者，同步放化療療效差強人意，5年生存率為25%～50%。既往多項研究探索了新輔助化療、輔助化療及其與同步放化療的不同組合模式，以提高該部分患者療效，但結果并未優于同步放化療。靶向藥物聯合標準治療方案是值得進一步探討的方向[9]。50%～70%的宮頸癌患者有不同程度的EGFR表達升高，提示該部分患者可能存在宮頸癌侵襲性加強和對放化療的耐受。本文探索了根治性放療聯合尼妥珠單抗在高危局部晚期（Ⅲ、ⅣA期）患者中的治療效果及安全性。在人群分布上包含了高齡、ECOG評分差、大腫塊、更多ⅢC2期患者，并納入了新輔助化療不敏感的患者。全組人群客觀緩解率（ORR）97.87%（46/47），1、2年總生存率（OS）分別為97.22%和90.32%，1、2年無進展生存（PFS）率分別為79.91%和70.28%，達到很好的近期療效。

放療前進行新輔助化療仍存在爭議，多項隨機試驗未能證明其與同步放化療相比具有生存獲益[10]。研究發現，約10%宮頸癌患者對新輔助化療不敏感，該部分患者在后續放化療時獲益也較小[11]。本組人群納入了27例新輔助化療后患者（包含新輔助化療后評價SD和PD的患者12例），其1年/2年OS率、1年/2年PFS率N+T組、N+CCRT組相比均無統計學意義。結果提示尼妥珠單抗有可能改善新輔助化療后根治性放療患者預后，但樣本量小，需隨機對照研究進一步證實。

腫瘤體積大小和不良預后相關。本研究整組人群放療前，腫瘤直徑（55.10±17.20）mm，外照射治療后，腫瘤直徑（22.72±2.06）mm，具有統計學差異，有36例腫瘤外照射后腫瘤最大徑縮小到3 cm以下，對于提高后裝靶區覆蓋、增加局控及降低后裝治療毒性有很大幫助，提示加入尼妥珠單抗可以顯著提高高危局部晚期大腫塊患者外照射的縮瘤效果。

SCC抗原（SCC-Ag）是宮頸鱗癌重要的生物標志物，28%～88%的宮頸鱗狀細胞癌患者中血清SCC-Ag升高。SCC-Ag檢測值和宮頸癌分期、治療后殘余腫瘤、復發或進展及生存率密切相關。SCC-Ag可用于評估患者對治療的反應，隨訪和預判復發。治療后SCC-Ag水平是接受放化療治療的局部晚期宮頸癌的獨立預后因素。本研究治療前SCC為（25.37±25.27）ng/mL，治療后，SCC為（1.87±2.32）ng/mL，治療前后的數據有統計學差異（P＜0.05）。

安全性方面，本研究主要不良事件依次為放射性腸炎、白細胞減少、低蛋白血癥、貧血，且程度多集中在1～2級，3～4級的白細胞減少10例（1例4級，出現在新輔助化療組）。未觀察到致命的毒性反應。本組人群加入尼妥珠單抗并未增加不良反應發生率，其不良事件與既往同步放化療研究對比無明顯差異。由此可見，尼妥珠單抗治療高危局部晚期宮頸癌安全性好。

高危局部晚期宮頸癌同步放化療療效欠佳，新輔助化療及輔助化療療效存在爭議。靶向及免疫藥物聯合傳統治療是當下研究熱點。本研究顯示尼妥珠單抗聯合放療/同步放化療/新輔助治療高危局部晚期宮頸癌安全有效。近期縮瘤療效好，可降低后裝治療的毒性，尤其是新輔助化療不敏感的這部分患者，加入尼妥珠后可提高療效。但本研究為回顧性研究，樣本量少、隨訪時間較短，可進一步開展大樣本量前瞻性研究以驗證其與放化療的優化組合及療效。