寡轉(zhuǎn)移前列腺癌內(nèi)分泌治療聯(lián)合原發(fā)灶放療的療效觀察

林建貴 陳麗民 卓延紅 萬金平 陳金飚

（1 福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院泌尿外科，福建 漳州 363000；2 福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院放療科，福建 漳州 363000）

前列腺癌是全球第二大常見惡性腫瘤，病死率為男性惡性腫瘤中排第5位[1]。內(nèi)分泌治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法[2]，寡轉(zhuǎn)移前列腺癌是介于局限性前列腺癌與廣泛轉(zhuǎn)移性前列腺癌的中間狀態(tài)，其腫瘤生物侵襲性較溫和[3]。近年來的研究提示對(duì)寡轉(zhuǎn)移病例除了內(nèi)分泌治療，給予前列腺局部治療，包括前列腺放療或前列腺根治術(shù)，可獲得滿意的局部控制，并且有可能生存獲益[4]。本研究回顧性分析寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者69 例，比較內(nèi)分泌治療聯(lián)合或不聯(lián)合前列腺放療的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月至2017年6月就診我院的寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者69例，年齡（70.40±5.30）歲，中位年齡71歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例經(jīng)前列腺穿刺活檢病理診斷為前列腺癌。②骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤5個(gè)且無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的低腫瘤負(fù)荷狀態(tài)。③首次確診，既往未接受過手術(shù)、放化療等腫瘤治療方式。④患者一般狀況評(píng)分卡氏（Karnofsky，KPS）標(biāo)準(zhǔn)≥70分，或ECOG全身狀況評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（PS）0～1分。⑤臨床資料完整，可供分析腫瘤情況及治療計(jì)劃者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（漳醫(yī)倫2021LWB043）。

1.2 治療方法 內(nèi)分泌治療聯(lián)合前列腺原發(fā)灶放療患者24例，單純內(nèi)分泌治療患者45例。內(nèi)分泌治療（androgen deprivation therpy，ADT）包括睪丸切除術(shù)或是每月1次醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（商品名：諾雷德，英國阿斯利康制藥有限公司）3.6 mg皮下注射及口服抗雄激素藥物比魯卡胺片（商品名：康士得，英國阿斯利康制藥有限公司；或商品名：雙益安，上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司）50 mg，每天1次。

前列腺放療患者采用CT模擬定位，定位前排空直腸，充盈膀胱。常規(guī)仰臥位，用真空成型墊固定盆腔。碘對(duì)比劑增強(qiáng)掃描，掃描層厚5 mm。掃描范圍為第5腰椎至肛門下緣5 cm坐骨結(jié)節(jié)下1 cm。靶區(qū)勾畫標(biāo)準(zhǔn)：CTV（臨床靶區(qū)）包括整個(gè)前列腺和包膜，局部中高危患者包括精囊腺，GTVnd（淋巴結(jié)腫瘤靶區(qū)）定義為盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，CTVnd為GTVnd外擴(kuò)8 mm，不做盆腔淋巴結(jié)預(yù)防性照射，PTV（計(jì)劃靶區(qū)）為CTV外擴(kuò)10 mm，向后直腸方向外擴(kuò)5 mm。全組患者均采用調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)（intensity modulated radiotherapy technique，IMRT），常規(guī)分割劑量每次1.8～2 Gy，每日1次，每周5次，放療處方劑量前列腺70 Gy，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶60～66 Gy。

骨轉(zhuǎn)移灶放療針對(duì)承重骨轉(zhuǎn)移灶或骨轉(zhuǎn)移疼痛病灶放療。其中內(nèi)分泌治療聯(lián)合原發(fā)灶放療組骨轉(zhuǎn)移灶放療10例，單純內(nèi)分泌治療組17例。采用CT模擬定位時(shí)，患者常規(guī)仰臥位，用真空成型墊固定體位。GTV定義為骨轉(zhuǎn)移病灶，PTV為GTV外擴(kuò)10 mm，放療處方劑量30 Gy/10F。

1.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 放療期間每周、放療后1個(gè)月、之后每3個(gè)月評(píng)價(jià)患者的不良反應(yīng)。采用RTOG急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及慢性放射性損傷分級(jí)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，用K-M法計(jì)算生存率并行Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 兩組患者年齡、臨床T分期和N分期、初診PSA平均值、病理Gleason評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移中位個(gè)數(shù)比較差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 69例寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者一般臨床資料及比較

2.2 生存情況 內(nèi)分泌治療聯(lián)合前列腺放療組的預(yù)后明顯優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療組，內(nèi)分泌治療聯(lián)合原發(fā)灶放療組與單純內(nèi)分泌治療組的中位生存時(shí)間分別為61、42個(gè)月。內(nèi)分泌治療聯(lián)合原發(fā)灶放療組與單純內(nèi)分泌治療組3、5年的生存率分別為82.3%和53.4%、49.6%和22.7%（P=0.010，χ2=6.668）。內(nèi)分泌治療聯(lián)合原發(fā)灶放療組和單純內(nèi)分泌治療組3年P(guān)SA無生化復(fù)發(fā)率為45.8%和22.2%，兩組比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042，χ2=4.121）。內(nèi)分泌治療聯(lián)合原發(fā)灶放療組與單純內(nèi)分泌治療組的生存曲線比較。見圖1。

圖1 內(nèi)分泌治療聯(lián)合原發(fā)灶放療組與單純內(nèi)分泌治療組的生存曲線比較

2.3 兩組治療的不良反應(yīng) 去勢(shì)治療（手術(shù)或藥物去勢(shì)）聯(lián)合抗雄治療的常見不良反應(yīng)是勃起功能障礙、性生活喪失。其他不良反應(yīng)如潮熱、乏力、骨骼酸痛、轉(zhuǎn)氨酶異常在兩組患者中發(fā)生率差別比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均P＞0.05。見表2。

表2 兩組內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)[n（%）]

2.4 放療的不良反應(yīng) 聯(lián)合前列腺放療組1～2級(jí)急性直腸反應(yīng)發(fā)生率33.3%，1級(jí)急性尿道反應(yīng)20.8%。1級(jí)白細(xì)胞減少16.7%。無急性3、4級(jí)不良反應(yīng)。1例患者放療初期出現(xiàn)急性尿潴留，留置尿管半個(gè)月后，順利拔除尿管，自行排尿通暢。1～2級(jí)慢性直腸反應(yīng)12.5%，其中1例2級(jí)腸道反應(yīng)。1級(jí)慢性尿道反應(yīng)12.5%，無慢性3、4級(jí)不良反應(yīng)（表3）。

表3 24例寡轉(zhuǎn)移前列腺癌內(nèi)分泌治療聯(lián)合原發(fā)灶放療組的不良反應(yīng)[n（%）]

3 討論

前列腺癌是全球第二大常見惡性腫瘤，病死率在男性惡性腫瘤中排第5位[1]。在我國由于前列腺特異性膜抗原（prostate specific antigen，PSA）的篩查尚未全面普及，部分患者初診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的主要治療方法是內(nèi)分泌治療[2]。近年，有關(guān)轉(zhuǎn)移性前列腺癌局部治療的研究逐漸增加，在標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合前列腺局部放療或手術(shù)治療有可能取得生存獲益[5-6]。

本研究顯示，內(nèi)分泌治療聯(lián)合原發(fā)灶放療組和單純內(nèi)分泌治療組患者的年齡、臨床T分期、N分期、初診PSA平均值、病理Gleason評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但前者的平均年齡略小于后者，原因可能是本研究為回顧性研究，臨床上傾向選擇年齡小、總體健康良好的患者行原發(fā)灶放療。本研究結(jié)果提示，內(nèi)分泌治療聯(lián)合原發(fā)灶放療組的生存率明顯高于單純內(nèi)分泌治療，兩組的中位生存時(shí)間分別為61和42個(gè)月，兩組3、5年的生存率分別為82.3%和53.4%、49.6%和22.7%，差別比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組的3年無生化復(fù)發(fā)率為45.8%和22.2%，差別也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示寡轉(zhuǎn)移前列腺癌內(nèi)分泌治療聯(lián)合前列腺局部放療可明顯提高患者的無生化復(fù)發(fā)率和總生存率。

STAMPEDE試驗(yàn)研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤放療改善了低轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者的3年總生存率（81%vs.73%，P=0.007），而在轉(zhuǎn)移負(fù)荷高的亞組無失敗生存率或總生存率未得到改善[7]。另一項(xiàng)前瞻性HORRAD試驗(yàn)同樣顯示ADT聯(lián)合原發(fā)腫瘤放療較單純ADT改善了骨轉(zhuǎn)移灶≤5處亞組患者的生存，而原發(fā)灶放療不能給未經(jīng)選擇的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者帶來生存獲益[8]。針對(duì)原發(fā)灶局部治療可以起到減瘤目的，緩解癥狀，并得到生存獲益，其原理認(rèn)為原發(fā)腫瘤是轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的來源，針對(duì)原發(fā)性腫瘤的積極治療可以阻止轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展和新轉(zhuǎn)移灶的產(chǎn)生[9]。鑒于上述2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，2020年EAU指南中低腫瘤負(fù)荷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌強(qiáng)烈推薦治療方案修改為內(nèi)分泌治療聯(lián)合局部放療[2]。

除了針對(duì)寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的局部放療，歐美國家也嘗試對(duì)寡轉(zhuǎn)移前列腺癌采用前列腺癌根治術(shù)并獲得生存獲益[10]。L?ppenberg等研究結(jié)果顯示，局部治療組與未局部治療組的3年總生存率分別為69%和54%，認(rèn)為轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者可以從前列腺局部治療中獲益，而低腫瘤負(fù)荷且總體健康狀況良好的患者似乎受益更大[6]。

去勢(shì)治療聯(lián)合抗雄治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。去勢(shì)治療包括手術(shù)睪丸切除和藥物趨勢(shì)，已有多項(xiàng)研究表明二者的療效基本相同，二者總生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。內(nèi)分泌治療的常見不良反應(yīng)是勃起功能障礙、性生活喪失，其他不良反應(yīng)如潮熱、乏力、骨骼酸痛、轉(zhuǎn)氨酶異常在內(nèi)分泌治療聯(lián)合原發(fā)灶放療組及單純內(nèi)分泌治療組患者中發(fā)生率差別比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P均＞0.05，提示聯(lián)合放療組治療毒性反應(yīng)無增加。

在放療安全性方面，本研究中內(nèi)分泌治療聯(lián)合原發(fā)灶放療組1～2級(jí)急性直腸反應(yīng)33.3%，1級(jí)急性尿道反應(yīng)20.8%，1級(jí)白細(xì)胞減少16.7%，未觀察到3級(jí)及以上的急性不良反應(yīng)，急性放射性反應(yīng)在放療結(jié)束半個(gè)月后基本緩解。1～2級(jí)慢性直腸反應(yīng)12.5%，其中1例2級(jí)直腸反應(yīng)。1級(jí)慢性尿道反應(yīng)12.5%，未觀察到慢性3、4級(jí)不良反應(yīng)。可見前列腺放療不良反應(yīng)輕微，治療耐受性好，在臨床上容易推廣，有臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，對(duì)于寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者，全身內(nèi)分泌治療是主要治療方法，內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上給予前列腺原發(fā)灶放療，可取得生存獲益，且放療不良反應(yīng)輕微。但本研究為回顧研究，入組的病例數(shù)較少，可能存在選擇選擇偏倚問題。對(duì)于寡轉(zhuǎn)移患者局部治療的療效期待大樣本量的前瞻性臨床研究結(jié)果。