宮內暴露于妊娠期糖尿病與嬰兒0～8個月體格生長的關聯

譚暢 李夢詩 賈曉倩 任夢圓 張樂 李智文 閆琦 劉曉紅 張敬旭

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指妊娠前糖代謝正常，妊娠期才出現的糖尿病[1]。中國GDM發病率約為14.8%[2]。既往研究提示母親的高血糖癥影響胎兒代謝，與大于胎齡兒或巨大兒相關[3-6]。但目前宮內暴露于GDM與子代出生后體格生長的關聯研究有限，且對不同月齡體格生長的影響尚無一致結論[7-8]。有研究表明宮內暴露于GDM與子代出生后0～6個月體格生長相關[9]，但有些研究發現宮內暴露于GDM與子代0～2歲的體格發育無統計學關聯[10-11]。也有研究發現宮內暴露于GDM與子代出生后體格生長指標的增長速度相關，但相關研究數量較少[7]。

本研究采用前瞻性隊列研究設計，從隊列中子代出生開始，通過多次隨訪收集子代體格生長數據，探索GDM與子代0～8月齡體格生長的關聯。

對象與方法

一、研究對象

本研究對象來自一個前瞻性孕婦隊列，該隊列在北京市海淀區婦幼保健院建立。研究對象的納入標準為：(1)孕婦在北京市海淀區婦幼保健院建立孕期健康檔案，并在本院進行產檢和分娩；(2)入組時孕周小于20周；(3)孕婦無嚴重的精神心理疾病或其他嚴重疾病；(4)填寫知情同意，愿意參與本研究的問卷調查或生物樣本采集。孕婦隊列在2017年10月—2019年11月共招募4 052名孕婦，其中1 203名孕婦完成了生物樣本檢測，本研究排除了21例雙胎和13例子代出生缺陷的孕婦后，從檢測生物樣本的孕婦中隨機選取了845名，連同其分娩的子代納入研究。抽取的母嬰對基本特征與原隊列人群無統計學差異。本研究在子代出生時、產后42 d、3月齡、5月齡和8月齡進行了5次隨訪，各隨訪節點分別有845、475、304、159、131名研究對象完成了隨訪內容。本研究獲得北京大學生物醫學倫理委員會批準(批件號：IRB00001052-19033-持1+PV)。

二、資料收集方法

1.問卷調查：孕婦被招募進入隊列時填寫問卷，收集的信息包括孕婦身高、孕前體重、民族、受教育程度、手術史、本次妊娠的異常情況、吸煙和被動吸煙等。

2.臨床資料收集：臨床資料來自北京市海淀區婦幼保健院的電子信息系統。收集孕婦的末次月經日期、孕產史、每次產檢日期及產檢結果、妊娠期并發癥的診斷以及分娩結局、分娩方式、分娩并發癥、孕次、產次；收集新生兒的出生日期、分娩時的孕周、性別、出生體重、出生身長。收集嬰兒出生后每次在北京市海淀區婦幼保健院兒童早期發展門診進行常規體檢的身長、體重、疾病信息。

3.GDM的診斷：孕婦在孕24～28周期間到醫院進行75 g葡萄糖耐量檢查。如果孕婦空腹血糖≥5.1 mmol/L, 或服糖后1 h血糖≥10 mmol/L，或2 h血糖≥8.5 mmol/L，即被診斷為GDM[12]。

4.體格生長指標：根據WHO的體格評價標準(World Health Organization child growth references)[13]分別計算計算研究對象嬰兒在出生時、出生后42 d、3個月、5個月、8個月時的年齡別體重Z評分(weight for age Z score, WAZ)、年齡別身長Z評分(length for age Z score，LAZ)以及身長別體重Z評分(weight for length Z score，WLZ)。

三、統計分析

分類變量用頻數和百分比描述。采用Kolmogorov-Smirnov法檢驗兩組數據是否符合正態分布，正態分布的連續變量采用均數±標準差描述，不符合正態分布的連續變量采用中位數(四分位數間距)描述。計量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析，計數資料的組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。

本研究首先采用線性混合模型分析GDM(二分類變量，有=1/無=0)對子代0～8月齡體格指標Z評分(WAZ、LAZ、WLZ)的影響，由于既往文獻提示，GDM對體格生長影響的效應在不同月齡存在差異，因此本研究進一步按照子代年齡分層分析，分別以每個月齡的WAZ、LAZ、WLZ為結局，擬合多元線性回歸模型。本研究在多因素線性混合模型中調整了孕前BMI(連續變量)、母親分娩時年齡(連續變量)、產次(初產=0/經產=1)、分娩時孕周(連續變量)、母親受教育程度(大專及以下=1/大學本科=2/碩士及以上=3)、民族(漢族=1/少數民族=2)、嬰兒性別(男=1/女=2)、子代年齡(連續變量)；在分層分析的多元線性回歸模型中調整了孕前BMI(連續變量)、母親分娩時年齡(連續變量)、產次(初產=0/經產=1)、分娩時孕周(連續變量)、母親受教育程度(大專及以下=1/大學本科=2/碩士及以上=3)、民族(漢族=1/少數民族=2)、嬰兒性別(男=1/女=2)。

本研究有44個研究對象的孕前BMI值缺失，由于缺失小于5%，采用其它研究對象孕前BMI的均值進行填補。

采用R軟件(4.0.3)進行數據整理和分析，本研究中所有統計學檢驗均為雙側檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、研究對象的基本特征

本研究共納入845對母嬰對。其中母親患GDM的有137對，占總數的16.2%.母親患GDM與未患GDM的母嬰對基本特征比較見表1。與非GDM組相比，GDM組的母親，分娩時年齡在35歲及以上所占比例大(16.8% vs 29.9%，P<0.001)，經產婦所占比例大(19.6% vs 28.5%，P=0.020)，分娩時孕周小(39.6 vs 39.1周，P<0.001)，兩組的其余特征未見統計學差異。

表1 母親患GDM與未患GDM的母嬰對基本特征比較[例(%)]

二、各月齡隨訪情況和體格生長特征

表2顯示了各次隨訪觀察到子代體格生長指標的人數和基本特征，并比較了5次隨訪所觀察到的研究對象特征是否相同。42 d、3月齡、5月齡、8月齡觀察到結局的人數占研究對象總數的百分比分別為：475(56.2%)、304(36.0%)、159(18.8%)和131(15.5%)。對5次隨訪觀察到結局的研究對象特征進行比較，各組的GDM組所占百分比、出生時的WAZ、LAZ、WLZ，分娩時年齡、母親民族、受教育程度、子代性別、是否為早產兒均未見統計學差異(P>0.05)，可以認為5次隨訪觀察到的研究對象來自同一個總體。

表2 參加各次隨訪的母嬰對與分娩時隨訪到的全部母嬰對特征比較[例(%)]

比較5次隨訪時，GDM與非GDM組的WAZ、LAZ、WLZ三種評分，結果發現兩組的體格指標Z評分在各月齡均未見統計學差異，見圖1。

Abbreviations:WAZ:weight for age Z score; LAZ:length for age Z score; WLZ:weight for length Z score; GDM:gestational diabetes mellitus

三、宮內暴露于GDM與子代0～8個月體格生長的關聯

表3顯示了將子代在各月齡重復測量的體格生長指標Z評分作為結局的線性混合模型結果：與非GDM組相比，GDM組子代0～8月齡的LAZ高(β=0.15, 95%CI：0.01～0.28，P=0.034)。GDM與子代0～8月齡WAZ、WLZ的關聯未見統計學意義。

表3 GDM與子代體格生長指標Z評分縱向關聯的線性混合模型

表4顯示了GDM與各次隨訪的WAZ、LAZ、WLZ的關聯的線性回歸模型結果。多因素線性回歸顯示：與非GDM組相比，GDM組出生時的WAZ高(β=0.16，95%CI：0.08～0.36，P=0.003)，但其它月齡兩組WAZ未見統計學差異；GDM組出生時的LAZ高(β=0.16，95%CI：0.02～0.30，P=0.024)，子代42 d時LAZ也比非GDM組高(β=0.24，95%CI：0.03～0.45，P=0.027)，其它月齡兩組未見統計學差異；各月齡GDM與非GDM兩組的WLZ未見統計學差異。

表4 出生、42 d、3月齡、5月齡、8月齡時GDM與子代體格生長指標Z評分關聯的多元線性回歸

討 論

本研究采用線性混合模型和線性回歸模型探索GDM與子代體格生長指標的關聯。線性混合模型發現，與非GDM組相比，GDM組子代0～8月齡的LAZ高。根據子代年齡進行分層分析發現，與非GDM組相比，GDM組子代出生時WAZ高，出生和42 d的LAZ高，但其余隨訪時點兩組的體格生長指標Z評分差異未見統計學意義。

本研究發現GDM子代出生時WAZ和LAZ比非GDM組高，此結果與天津地區[14]和巴西地區的大樣本隊列研究結果一致[15]。2017年的Meta分析顯示，GDM組的子代出生時體成分脂肪含量比非GDM組高[5]。GDM與子代出生WAZ相關的可能機制是：GDM母親的血糖可能通過胎盤轉運至胎兒，刺激胎兒合成更多的胰島素，胰島素可以作為一種促進胎兒生長發育的生長因子，促進蛋白、脂肪合成和抑制脂解作用[1]，導致胎兒體重增加乃至巨大兒的發生[14]。但歐洲的一個隊列研究中，GDM母親接受治療后，GDM與非GDM組子代出生BMI無統計學差異[7]；隨機對照試驗研究也表明，及時治療GDM能夠降低子代出生體重，降低子代大于胎齡兒的風險[16]。

本研究結果提示GDM與出生和42 d的體格生長相關，但與3月齡、5月齡、8月齡的體格生長關聯無統計學意義。既往研究也發現宮內暴露于GDM對子代體格生長的影響在子代不同年齡存在差異。天津的隊列也發現GDM與WAZ和LAZ的正向關聯僅在出生時有統計學意義，出生后各月齡無統計學意義[14]；沈陽的隊列中，GDM組子代WLZ比非GDM組高，但這種關聯僅存在于出生時、1月齡、3月齡，且效應值隨月齡增大而減小，6月齡、8月齡或12月齡時兩組WLZ無統計學差異[9]。雖然GDM組出生時體格生長指標比非GDM組高[9,14-15]，但有研究發現，GDM組子代出生到6月齡體格生長速度比非GDM組慢[7]，這可能是隨著子代月齡增長，兩組體格生長指標不再有差異的原因之一。另外有研究表明，GDM對子代體格生長的影響可能持續到兒童期。巴西的隊列研究表明，GDM組在子代出生時、6月齡、8月齡的BMI Z評分比非GDM組高，其它月齡無統計學差異[15]；一篇Meta分析顯示，GDM子代10～11歲的肥胖風險比非GDM組高[8]。長期隨訪的隊列研究有助于探索GDM對子代體格生長的影響。

本研究具有一定的優勢，首先，基于孕婦隊列設計的前瞻性隊列研究，危險因素與結局有先后時間順序，有利于進行因果推斷；第二，通過長期隨訪重復測量體格指標，本研究可以評估GDM與子代在多個時間點體格生長之間的關系。

本研究也有一定的局限性，只有15.5%的研究對象接受了全部5次隨訪，按照隨訪時間點進行分組比較時，研究對象的基本特征未見統計學差異。本研究對子代的隨訪在區級婦幼保健院進行，若研究對象不來婦幼保健院體檢，則無法觀察到體格生長結局。既往研究在與本研究相似的人群中發現，家長忘記、到其它區居住、兒童因患病被轉診或身體狀況不適合體檢為兒童中斷體檢的主要原因[17]。本研究排除了兒童患有影響體格生長疾病的母嬰對，僅關注健康的兒童，兒童患病造成的失訪對本研究結果的影響有限。此外，巴西的大樣本隊列到研究對象家中進行隨訪，子代12月齡時隨訪率為92.35%，該研究發現GDM對子代出生時體格指標有影響[15]，而對出生后的體格指標無影響，與本研究結果相似。綜上，雖然本研究存在失訪問題，但失訪對研究結果的影響有限，本研究的結果可信。

綜上所述，宮內暴露于GDM的嬰兒，出生時的WAZ，出生時和42 d的LAZ比非GDM組高。本研究結果為進一步探討宮內暴露于GDM對子代體格生長影響及作用關鍵期提供了參考依據。