基于群組軌跡模型的0～3歲嬰幼兒體格發育軌跡特征及影響因素研究

楊君婷 黃愛群 陳大方

個體的生長發育是一個連續的過程，0～3歲嬰幼兒體格發育是兒童乃至成人期體格發育的基礎[1-4]，嬰幼兒期體格發育過速或過緩均不利于個體的生長發育，甚至與兒童期肥胖、青春發動時相提前、2型糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征等疾病發病風險相關[1-8]。嬰幼兒生長發育受到基因和環境的共同影響，具有一定的異質性，其中環境因素包括宮內生長受限、喂養情況、自身疾病狀態等近端因素和社會經濟等遠端因素[9-11]。探討嬰幼兒期體格發育趨勢，篩選出對體格發育產生影響的可控因素，對個體生長發育及健康狀態具有重要意義。大數據概念的提出使得基于群組軌跡模型(group-based trajectory model，GBTM)越來越受到學者的關注，此模型可將個體的縱向重復測量數據科學的分配至有限個軌跡組別中，有利于識別群體中可能存在的增長軌跡亞組[12-13]。體質量指數Z分值(BMI-for-age z-score，Z-BMI)是評價嬰幼兒期體格狀態簡約且有意義的指標，目前已被研究者廣泛納入GBTM分析，用于評價個體的體格發育軌跡，但現有研究多在發達國家進行，并且涵蓋的年齡范圍不同[14-23]，缺乏針對中國3歲以內嬰幼兒的研究[24-28]。此外，現有探討嬰幼兒Z-BMI軌跡影響因素的研究有限且結果尚未達成共識[23-25]。因此，本研究以中國疾病預防控制中心婦幼保健中心的母嬰健康動態監測隊列為基礎，以Z-BMI為體格發育評價指標，采用GBTM分析0～3歲嬰幼兒的體格發育軌跡，并采用無序多分類Logistic回歸模型分析不同體格發育軌跡的潛在影響因素，為促進嬰幼兒健康發育提供參考。

對象與方法

一、研究對象

研究對象來自中國疾病預防控制中心婦幼保健中心的母嬰健康動態監測隊列。采用前瞻性隊列研究設計，基于方便抽樣方法，于2015年9月—2019年6月在河北省石家莊市正定縣、遼寧省鞍山市立山區、湖南省岳陽市岳陽縣、廈門市海滄區和集美區5個區/縣共計18個監測點招募研究對象并隨訪其子代自出生至3歲。研究納入標準為：孕晚期(孕28～36周)，單胎，在監測點建立過《孕產婦保健手冊》，無精神疾患且自愿簽署知情同意，共納入2 731名研究對象。本研究排除標準包括：(1)孕婦孕前體重、膳食、孕期疾病情況等重要信息缺失者(39人)；(2)早產兒及低出生體重兒(134人)；(3)嬰兒患有先天心臟病、畸形等嚴重影響兒童體格發育的疾病(11人)；(4)0～3歲內體格檢測信息<3次(76人)；(5)嬰兒分娩方式、喂養情況等重要信息缺失者(141人)。在進行研究人群的排除后，研究最終納入2 330對母嬰對。

二、調查內容與方法

1.數據收集：采用自制的《孕婦健康狀況調查表》、《兒童隨訪調查表》和醫療/保健記錄收集孕婦相關信息和兒童隨訪資料。本研究納入的變量有48個，包括從《孕婦健康狀況調查表》中獲取的孕婦人口學信息(所屬地區、家庭居住環境、家庭年收入、受教育程度、職業、懷孕時年齡)，產次，孕期疾病(妊娠糖尿病、妊娠高血壓綜合征)，孕期微量營養素攝入(葉酸、鈣劑、鐵劑、維生素)，孕期生活行為習慣(吸煙、二手煙接觸、孕晚期睡眠質量、孕晚期戶外運動時長)，孕晚期零食攝入及配偶體格信息。從《兒童隨訪調查表》中獲取嬰幼兒6月齡主要照顧者信息，喂養信息(母乳喂養時長，純母乳喂養時長，輔食添加月齡，6月齡是否吃魚蝦、水果、蔬菜、肉類、谷類、吃豆制品、內臟，6月齡是否喝奶類、補充維生素D)，疾病信息(1月齡是否住院，6月齡是否住院，6月齡內是否因感冒、腹瀉、肺炎、發熱住院)，生活行為方式(1月齡睡眠時長、睡眠質量，6月齡睡眠時長、睡眠質量，6月齡與照顧者玩耍時長，室外活動時長)。從醫療/保健記錄中摘錄孕婦孕前體格信息，嬰幼兒性別、分娩方式。

2.嬰幼兒體格指標：嬰幼兒出生時身長和體重信息摘錄于產科病歷/保健記錄；1、6、12、18、24、30、36月齡時身長(身高)和體重信息由經過專業技術培訓的健康檢查人員，采用統一測量工具和測量方法所得，體重記錄以千克(kg)為單位，讀取至小數點后1位，身長(身高)記錄以厘米(cm)為單位，讀取至小數點后1位。

3.相關指標定義：(1)體質量指數(body mass index，BMI)= 體重(kg)/身高2(m2)。參考中國成人體質量指數[29]將嬰幼兒母親及父親BMI分為消瘦(<18.5 kg/m2)，正常體重(18.5～23.9 kg/m2)，超重(24～27.9 kg/m2)，肥胖(≥28 kg/m2)。(2)嬰幼兒Z-BMI。按照WHO(2006年版)兒童體格發育評價標準，使用STATA 14.0軟件，按照性別和年齡計算嬰幼兒每個時點的Z-BMI[30]。(3)母乳喂養時長。參考中國嬰幼兒與營養指南推薦[31]，將嬰幼兒母乳持續時間分為<6月、6～11月和≥12月；純母乳喂養持續時間分為從未母乳喂養、0～5月和≥6月；將嬰幼兒輔食添加月齡分為<4月、4～6月和>6月。

三、統計學方法

采用GBTM分析0～3歲嬰幼兒的體格發育軌跡，Z-BMI為評價指標。該模型采用半參數軌跡分組策略，假設總體中存在多個潛在的軌跡，模型可擬算出每個個體屬于不同軌跡的后驗概率，以個體最大后驗概率對應的增長軌跡作為分組依據，實現群體聚類。每個潛在的軌跡代表一個亞類，不同亞類的增長模式不同，但有限亞組中各個體變化的軌跡和截距是一致的，該模型彌補了傳統的增長模型在探討群體異質性方面的不足。研究從初始模型(假設只存在一個潛類別)開始擬合，逐漸增加潛類別數量；每個潛類別軌跡從五階函數開始擬合，高階不顯著時繼續擬合低階項。基于貝葉斯信息準則(Bayesian information criteria，BIC)、調整貝葉斯信息準則(adjust BIC，aBIC)及赤池信息準則(Akaike information criterion，AIC)、模型可揭示數據的重要特征、模型簡約性(各亞組最小樣本量至少為5%的樣本)對GBTM模型進行選擇，BIC、aBIC、AIC三者為評價模型復雜度和擬合數據優良性的標準，其絕對值越低，模型擬合越好[32-33]。基于平均后驗概率(average posterior probability，AvePP)對模型進行評價，用于判斷模型是否真實反映樣本數據，其越接近1越好，研究將0.70作為模型可接受的標準。

采用Group Lasso回歸從48項潛在影響因素中篩選嬰幼兒體格發育軌跡的影響因素，選擇10折交叉驗證法及模型誤差最小加一個標準誤時對應的參數λ值(λ.min)為最優調整參數。Lasso回歸方法的本質是一種壓縮估計，通過構造一個懲罰函數將某些變量的回歸系數壓縮至零，實現變量的有效選擇，可解決傳統模型中變量高度相關的問題，Group Lasso法是Lasso法的擴展，是以組為單位對數據進行選擇，可以把一個指標設置的啞變量視為一組，同時選入模型或同時剔除[34]。

采用無序多分類Logistic回歸模型分析不同體格發育軌跡的影響因素。以雙側P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基本情況

2 330個研究對象中，來自于南方人數占比56.0%(1 304/2 330)，男童占比53.8%(1 253/2 330)，自然分娩人數占比52.7%(1 227/2 330)。6月齡前，母親為主要照顧者的嬰兒占比89.8%(2 093/2 330)，6月齡室外活動≥3 h者占比26.4%(615/2 330)，母乳喂養時長<6、6～11、≥12月齡的嬰兒比例分別為12.6%(294/2 330)、33.0%(768/2 330)、54.4%(1 267/2 330)；輔食添加月齡為4～6月齡最多，占比70.6%(1 644/2 330)。嬰幼兒母親懷孕時平均年齡為(29.1±4.3)歲，經產婦占比53.6%(1 250/2 330)，孕前消瘦、正常體重、超重及肥胖的比例分別為18.8%(438/2 330)、62.4%(1 454/2 330)、13.7%(320/2 330)、5.1%(118/2 330)。嬰幼兒父親體格為消瘦、正常體重、超重及肥胖的比例分別為4.4%(102/2 330)、50.2%(1 170/2 330)、33.6%(784/2 330)、11.8%(274/2 330)，詳見表1。

表1 研究對象(母嬰)基本特征

二、嬰幼兒不同生長軌跡的GBTM模型分析

潛在類別組數(亞組數)從1增加至5時，AIC、BIC及a-BIC不斷減小，但亞組數為5組時，其中一組內樣本量過低(低于總樣本量5%)。AIC、BIC及模型簡約原則提示亞組數為4組時，模型優擬合最優；并且4組的AvePP分別為0.92，0.79，0.84，0.91，均大于經驗標準0.70，認為模型擬合情況較好，模型擬合信息匯總見表2。

表2 1～5組潛在類別模型擬合信息匯總

第1組占比25.4%(592/2 330)，該組嬰幼兒初始Z-BMI均值為(-0.5±0.9)，低于平均水平(-0.1±1.0)，0～36月齡Z-BMI呈現穩定緩慢下降趨勢(β=-0.01，P<0.05)，將其定義為緩慢生長組。第2組占比18.8%(438/2 330)，該組嬰幼兒初始Z-BMI均值最低，為(-1.3±0.6)，Z-BMI在0～6月齡間呈現快速增長趨勢(β=0.55，P<0.05)，6月齡達最高點后緩趨于正常且平穩狀態，將其定義為追趕生長組。第3組占比38.4%(895/2 330)，該組嬰幼兒初始Z-BMI均值為(0.5±0.7)，Z-BMI 0～6月齡間呈現緩慢增長趨勢(β=0.02，P<0.05)，6月齡達最高點后緩趨于正常且平穩狀態，將其定義為中速生長組。第4組占比17.4%(405/2 330)，該組嬰幼兒初始Z-BMI均值為(0.3±0.9)，略高于平均水平，Z-BMI在出生至6月齡間呈現快速增長趨勢(β=0.52，P<0.05)，6月齡達最高點后緩趨于正常且平穩狀態，將其定義為加速生長組。見圖1a、圖1b。

圖1a 0～3歲嬰幼兒ZBMI生長軌跡圖(基于群組軌跡模型)

圖1b 0～3歲嬰幼兒ZBMI生長軌跡圖

三、不同生長軌跡的影響因素分析

在研究初期納入的48個變量中，通過Group Lasso回歸最終篩選出10個與嬰幼兒體格發育軌跡相關性顯著的變量，包括家庭收入，父親體格，母親孕前體格、孕晚期戶外運動時長、孕期是否服用鐵劑，嬰兒出生體重、分娩方式、1月齡睡眠質量、6月齡室外活動時長、純母乳喂養時長。選擇10折交叉驗證法及模型誤差最小加一個標準誤時對應的參數λ值(λ.min)為最優調整參數，最終在λ取值0.04[logλ=-3.22]時獲得具備優良性且自變量個數最少的模型，見圖2。

圖2 基于group lasso回歸的特征性變量篩選

以嬰幼兒體格發育軌跡為因變量，Group Lasso回歸篩選的10個變量為自變量，調整地區及嬰幼兒性別，以中速生長組作為參考，經無序多分類Logistic回歸分析發現：父親消瘦，母親孕前消瘦，孕晚期戶外運動時長小于1 h，孕期未服用鐵劑及6月齡室外活動時長<3 h的嬰幼兒是緩慢生長的危險因素，OR(95%CI)值分別為1.80(1.08～3.01)，1.61(1.23～2.11)，1.30(1.04～1.63)，1.47(1.17～1.85)及1.36(1.06～1.75)；父親超重、肥胖，母親孕前超重，出生體重≥4 kg、1月齡時睡眠質量好可顯著降低緩慢生長模式的發生風險，OR(95%CI)值分別0.56(0.43～0.71)、0.68(0.47～0.99)、0.59(0.40～0.85)、0.27(0.16～0.45)、0.74(0.58～0.94)；純母乳喂養時長<6個月是追趕生長的危險因素，OR(95%CI)值為1.37(1.07～1.76)；母親孕前肥胖，剖宮產，純母乳喂養時長<6個月是加速生長模式的危險因素，OR(95%CI)值分別為1.69(1.07～2.66)，1.43(1.12～1.83)，1.39(1.07～1.79)。詳見表3。

表3 產前及產后因素對嬰幼兒ZBMI軌跡的影響

討 論

本研究將嬰幼兒體格發育軌跡分為緩慢生長、追趕生長、中速生長和加速生長組(占比分別為25.4%、18.8%、38.4%和17.4%)，4種生長軌跡在出生至6月齡間出現了明顯差異，隨后在6至36月齡間的保持平穩狀態。多因素分析發現，父親消瘦、母親孕前消瘦、母親孕晚期戶外運動時長小于1 h、孕期未服用鐵劑、6月齡室外活動時長<3 h與嬰幼兒緩慢生長相關；母親孕前肥胖、剖宮產、純母乳喂養時長小于6個月與嬰幼兒加速生長相關。

現有關于3歲以下嬰幼兒體格發育軌跡的研究，基于GBTM分析發現的軌跡數多為4個(范圍為3～7)[24-25, 27-28, 35]。Giles等學者聚焦于澳大利亞出生至3.5歲嬰幼兒的體格發育狀況，研究確定了低速、中速、高速和加速生長4條Z-BMI生長軌跡，并發現4條軌跡尤其在 6月齡內差異最為明顯[24]，與本研究結果一致。多名學者[23, 28, 36]也發現，嬰幼兒的生長發育軌跡在最初6月齡內差異較大，提示嬰幼兒體格發育軌跡模式具有一定的相似性，并且未來研究可重點關注嬰幼兒出生6月齡內的生長軌跡。

0～3歲的嬰幼兒體格發育及其發育軌跡的差異對個體的影響可能會延續到兒童、青少年乃至成年期[1-8, 24, 37]。因此，確定各個軌跡的影響因素也十分重要。目前探討嬰幼兒體格發育軌跡影響因素的研究有限且結論尚未統一。Giles[24]等研究者將嬰幼兒分成了低、中、高及加速增長，發現孕早期母體肥胖、孕期增重超過10 kg、經產婦是嬰幼兒處于加速增長的危險因素。Aris[35]等研究者發現母體肥胖、孕期過度增重(參照2009年美國醫學研究所指南)，馬來人和印度人種族是高穩定和加速生長模式的危險因素，早產和印度種族是緩慢生長組的危險因素。Slining[25]等研究者發現，母親身高、肥胖程度、胎次、嚴重呼吸道感染等因素與嬰幼兒BMI軌跡相關。但Kwon[23]等研究者發現不同的軌跡組與嬰幼兒性別，孕產婦種族、教育和家庭收入之間無統計學關聯。

本研究發現，父親體格狀況與嬰幼兒Z-BMI生長軌跡相關，父親消瘦可增加嬰幼兒緩慢生長風險，超重、肥胖則與緩慢生長風險下降有關。父親的體格發育狀況可能通過父系表觀遺傳修飾遺傳給后代，一項研究顯示，男性的體重會對其精子中可遺傳信息進行修飾，從而影響下一代的體格狀況[38]；此外，父親的體格狀況受到家庭環境的影響，父親飲食生活習慣可能也會對嬰幼兒產生一定的影響[39]。母親的體格狀況也與嬰幼兒Z-BMI生長軌跡相關，其中孕前消瘦是嬰幼兒緩慢生長的危險因素，超重是緩慢生長的保護因素，肥胖是加速生長的危險因素，這與Giles[24]，Liu[28]等的研究一致，這些關聯可由母親及其子代間共享遺傳和環境因素來解釋[39-40]。本研究發現剖宮產為嬰幼兒加速生長的危險因素，這與Zhang等[41]研究者的結果一致，Zhang等人的研究是第一個分析分娩方式與嬰幼兒Z-BMI軌跡關聯的研究，該研究發現孕婦選擇性和非選擇性剖宮產會增加嬰幼兒Z-BMI加速體格發育軌跡的風險[41]，這可能與新生兒出生時首次接觸的微生物群有關[42]。

研究還發現孕中晚期戶外運動時長<1 h、嬰幼兒6月齡室外活動時長<3 h均為嬰幼兒緩慢生長的危險因素，這可能是因缺乏維生素D所致，體內所需的90%維生素D來源于日光或紫外線照射皮膚產生，外出時間少即減少了孕婦及其子代的日照時間，可能導致嬰幼兒維生素D缺乏[43-44]。趙艷[45]等學者的研究發現，孕期每天戶外活動時間<1 h的母親其子代患維生素D缺乏的風險增加1.71倍。孕期服用鐵劑也是嬰幼兒生長軌跡的影響因素，孕期鐵缺乏可能會增加促腎上腺皮質激素釋放激素及皮質醇的生成，造成胎兒紅細胞氧化損傷，可能會抑制胎兒的成長[46]，Cogswell等對513名低收入孕婦進行的隨機對照實驗顯示，孕期服用鐵劑的孕婦后代平均出生體重顯著增加，低出生體重率顯著降低[47]。嬰幼兒出生后的行為習慣、母乳喂養情況也與Z-BMI軌跡也有一定的關聯，1月齡睡眠質量好是緩慢生長的保護因素，早期探討嬰幼兒睡眠質量與體格發育關聯的研究也發現睡眠質量好可有效改善嬰幼兒的體格發育狀態[48-49]。此外，堅持純母乳喂養小于6個月，是嬰幼兒處于加速生長的危險因素，純母乳喂養時間短提示嬰幼兒過早引入輔食，這與先前的研究一致[50-51]。

本研究為大樣本量前瞻性隊列研究，包含嬰幼兒體格測量的多次隨訪數據，并且包含社會人口學、孕婦生活行為習慣、嬰幼兒生活行為習慣等多方面數據，為縱向分析嬰幼兒體格發育軌跡及探討其影響因素提供了有效的樣本量；嬰幼兒體格發育及其發育軌跡受到環境和遺傳因素的作用，這些影響因素之間關系復雜，且存在著一定的相關性，而現有探討嬰幼兒發育軌跡影響因素的研究采用Logistic回歸、卡方檢驗等傳統的統計分析方法[24-25, 27-28, 35]，可能存在估計偏差，難篩選出最有意義的變量，本研究選擇采用group lasso回歸進行潛在影響因素的篩選，可有效解決納入多項影響因素時多重共線性的問題，在此基礎上，本研究首次發現了孕中晚期戶外運動時間、嬰幼兒6月齡室外活動時長、孕期服用鐵劑等因素與嬰幼兒生長軌跡之間的關聯。但是本研究也存在一些不足。首先，較多潛在影響因素的納入增加了數據缺失的概率，剔除缺失的數據后，樣本量會隨之減少，或會產生一定的誤差，未來需要考慮如何合理地選擇納入模型的因素，在誤差較小的情況下保證最好的樣本量。其次，研究缺乏能體現嬰幼兒子宮內發育的數據，比如妊娠期體重變化情況等，這些因素可能影響出生后的生長軌跡，因此在進行多項式Logistic回歸模型評價影響因素時，無法針對某些潛在的混雜因素進行充分調整。最后，本研究中嬰幼兒睡眠質量、睡眠時長等指標是由照顧者主觀評價，可能會帶來一些報告偏倚，未來需要通過更嚴謹設計的研究進一步調查嬰幼兒早期生長的復雜影響因素。

結 論

本研究通過縱向隊列研究，采用GBTM在嬰幼兒出生至3歲內確定了4條體格發育軌跡，其中出生至6月齡間軌跡變化出現不同趨勢；父親消瘦，母親孕前消瘦、孕晚期戶外運動時長小于1 h、孕期未補充鐵劑，6月齡室外活動時長<3 h可增加嬰幼兒緩慢生長的風險；母親孕前肥胖，剖宮產，純母乳喂養時長小于6個月可增加嬰幼兒加速生長的風險，這為促進嬰幼兒健康發育提供了科學證據。