內側顳葉癲癇海馬硬化的影像組學研究流程與進展

王曉瑜，潘海濤，許尚文

1. 福建醫科大學 福總臨床醫學院，福建 福州 350025；2. 聯勤保障部隊第900醫院 放射診斷科，福建 福州 350025；3. 聯勤保障部隊第900醫院倉山院區 放射科，福建 福州 350002

引言

顳葉癲癇（Temporal Lobe Epilepsy，TLE）是臨床上最常見的難治性癲癇[1]，其中致癇灶源于海馬、海馬旁回及杏仁核等內側顳葉結構者稱為內側顳葉癲癇（Mesial Temporal Lobe Epilepsy，MTLE），以神經元丟失和膠質細胞增生為特征的海馬硬化（Hippocampus Sclerosis，HS）是MTLE 重要的病理基礎。伴海馬硬化性內側顳葉癲癇（Mesial Temporal Lobe Epilepsy with Hippocampus Sclerosis，MTLE-HS）是最常見的癲癇綜合征之一[2]，目前其最主要的治療手段之一為神經外科手術[3]，而術前對致癇灶的精確定位則是手術成功的關鍵[4]。常用于HS 診斷的常規磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）在判斷海馬硬化時易受到醫師主觀性影響，且對于常規MRI 陰性顳葉癲癇（MRI-negative TLE，TLE-N）[5]診斷較為困難，由此導致的手術延誤或采用侵入性監測[6]確定致癇灶將增加患者的痛苦與負擔。

影像組學作為近年來發展迅速的一項新興的診斷和輔助檢測技術，于2012 年由Lambin 等[7]首先提出，影像組學能從醫學圖像中挖掘出更多肉眼所無法觀察到的、能夠反映潛在病理生理的信息[8]，可用于輔助診斷MTLE-HS，尤其是TLE-N，為術前提供影像學參考依據。及早診斷HS以及適時手術干預將對患者有益[9]。本文將對內側顳葉癲癇海馬硬化在影像組學的研究流程與進展做一綜述，并討論其未來的研究方向與挑戰。

1 MTLE-HS影像組學研究流程

1.1 圖像采集

數據獲取應采用高質量標準化成像方案、多中心采集。國際抗癲癇聯盟推薦癲癇患者Harness-MRI掃描方案[10]包含了大多數MR掃描儀上的基本序列，如高分辨率三維T1加權序列（體素大小1 mm×1 mm×1 mm，用于分析顱腦解剖、形態學）、高分辨率三維液體衰減反轉恢復序列（即3D FLAIR序列，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，優點是對信號變化敏感，但其對檢測細微的海馬硬化不敏感）、冠狀位垂直海馬長軸T2加權序列（體素大小0.4 mm×0.4 mm×2 mm，無層間距，用于評估海馬內部結構，如CA分區、齒狀回以及杏仁核和海馬旁回）。標準化成像方案有利于避免不同設備的成像參數差異和重建參數存在的差異，增加了影像組學研究分析結果的可靠性[11]。同時在MRI成像中，幾何變形普遍存在[12]，要實現影像組學特征提取的穩定性和重復性以及影像組學研究的可比性，需對圖像進行預處理，如圖像重采樣、歸一化、降噪和灰度標準化[13]，以消除混雜變異，降低對研究結果的影響。

1.2 感興趣區分割

海馬區感興趣區（Region of Interest，ROI）分割的方法多種多樣，包括手動分割、半自動分割以及全自動分割。手動分割即影像醫師根據研究部位的解剖位置進行人工手動勾畫ROI。由于影像組學分析通常需要較大樣本量，而手動勾畫ROI 耗時耗力、可重復性較低，故多采用ROI 半自動、自動勾畫[14]。半自動分割是通過人工手工勾畫與計算機輔助邊緣自動檢測相聯合以實現最優的可重復性分割[15]。常見的海馬體自動勾畫方法分為3 類[16]：可變模型方法[17]、基于圖譜配準的分割方法[18]（包括單圖譜配準法、多圖譜配準法、概率圖譜配準法）、基于皮層表面配準的分割方法[19]。

可變模型方法是先通過繪制出初始ROI 輪廓，再依據各種約束條件對輪廓進行多次迭代變形，從而得到最優的海馬輪廓。但可變模型方法因其模型訓練需要大樣本而受到應用限制，如馮琪等[20]應用高效的基于學習的可變形模型[21]分割出了雙側海馬結構，且建立出一個聯合分類和回歸模型來預測海馬的位置。基于圖譜配準的分割方法包括單圖譜配準法、多圖譜配準法及概率圖譜配準法。基于圖譜配準法的效果優良與否取決于圖譜的適配性和配準算法的準確性。基于皮層表面配準的分割方法通過合理的空間先驗信息，采用貝葉斯算法，從而實現對海馬體等皮層下結構的分割和勾畫，此算法的精度最高，故其對圖像質量要求亦較高。目前自動分割軟件眾多，可供選擇的圖像分割算法也有很多，總體而言選擇圖像分割算法的主要原則是應使算法盡可能自動化、定量化且易于計算[22]。

1.3 圖像特征提取和選擇

應用影像組學分析軟件對ROI 進行計算分析，提取出大量影像組學特征，包括直方圖特征、形態學特征、灰度共生矩陣特征、灰度游程矩陣特征、灰度區域大小矩陣特征、鄰域灰度差矩陣特征、灰度相關矩陣特征等，可從不同角度描述海馬微觀結構的復雜性、變化程度和紋理粗細度等信息。這些特征可分為無關特征、弱相關且冗余特征、弱相關非冗余特征、強相關特征四種[23]。特征選擇方法的基本原理是通過某種評價標準篩選出能使分類器或者模型預測精確度升高或者不變的特征子集。由于大量特征之間存在冗余性，為避免數據過度擬合[24]，需要對特征進行特征選擇和降維[25]，以獲得魯棒性較好的分析結果。常用的圖像特征選擇和降維方法包括Pearson 相關分析、最小冗余最大相關算法、Lasso 回歸、分層聚類分析、主成分分析法等。最終應選取可重復性好、冗余性小、相關性強的特征[26]，并需確保特征的穩定性和再現性。

1.4 模型建立與評估

影像組學成功的關鍵因素之一為穩定、準確、高效的影像組學模型建立。目前神經系統常用的影像組學建模方法有Logistic 回歸模型、隨機森林、支持向量機（Support Vector Machines，SVM）、人工神經網絡、聚類分析、留-法交叉驗證等[27]，其中Logistic 回歸模型是最受歡迎且常用的監督分類器。建模分析過程需要先加載訓練集和測試集數據，而后使用機器學習算法構建所需的模型（分類或預測模型）。模型的主要量化評估方法為受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線分析，用曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）、準確率、靈敏度和特異度對訓練組和測試組的影像組學標簽進行評估，確定模型的有效性，其中AUC 值為主要評估指標[28]。ROC曲線描述了二元分類模型的靈敏度和特異度之間的關系，從而可對不同的模型性能進行優化。

2 MTLE-HS影像組學研究進展

2.1 影像組學診斷MTLE-HS

早在影像組學概念提出前，多個研究[29-31]已表明，紋理參數可將HS 側海馬組與對側海馬組、正常海馬組區分開來，通過常規MRI 平掃聯合圖像紋理分析可明顯提高MTLE-HS 定側診斷的準確率。Mo 等[32]開發了兩個基于臨床經驗特征和影像組學特征的自動分類器來檢測HS，提取了四個臨床經驗特征（海馬標準化體積、顳角標準化體積、顳極皮質復雜度和顳極灰白質模糊）和五個關鍵的影像組學特征（球形不均性、表面-體積比、均方根、質量和灰度水平大小區域矩陣），采用SVM 模型評價臨床經驗特征的總準確率為97.9%，采用邏輯回歸模型評價影像組學特征的總準確率為95.8%，結果表明兩種機器學習模型的性能和魯棒性都較好，基于定量臨床經驗特征和影像組學特征的機器學習可提高HS 檢測效率。該計算方法可以準確地區分正常海馬與病理性海馬，這有助于減少臨床決策中的錯誤并提高醫療質量。兩種模型的準確率都優于僅依靠現有影像學資料的放射學專家（準確率68.8%）以及掌握患者癥狀表現、腦電圖等臨床信息的癲癇醫師（準確率90.0%）。

由于TLE 被認為存在非對稱性異常分布，即癲癇發作主要病灶表現出體積減小或信號異常，但其對側也可能存在類似表現，但不如主要病灶側明顯，有研究者發現紋理分析可證實MTLE 患者海馬區損害的雙側性假說[29]，能識別出TLE 患者病灶對側看似正常的海馬MRI 圖像上新的結構異常[30]。Park 等[33]探討MRI 雙側海馬影像組學特征能否診斷TLE，其對T1 加權圖像分析的影像組學模型識別測試集中的全組TLE 以及右側TLE、左側TLE 的AUC值分別為0.848、0.845 和0.840，而神經方向影像科醫生診斷的AUC 值為0.617，再次表明影像組學定側診斷準確率優于常規MRI，且其組學模型在區分全組TLE 與正常組方面表現良好（AUC 值為0.848），說明影像組學有可能創建一個不受TLE 偏側性影響的通用模型。研究結果與先前報道的顯微結構變化先于宏觀萎縮的研究[34]是一致的，影像組學可能反映出與體積測量所提供的不同的微觀結構信息。MRI T1 弛豫時間是組織特征的直接反映，據報道其可以獨立預測TLE 中神經元密度[35]。T1 弛豫時間的變化直接導致MRI 信號強度的變化，影像組學特征，特別是二階特征，可捕捉T1 信號強度的空間變化，從而反映了潛在的病理生理。

Zhang 等[36]建立了基于機器學習的常規T1MR 序列海馬硬化影像組學自動診斷系統，包括了兩個步驟：① 區分HS 組和正常對照組；② 檢測HS 位于左側還是右側。該模型識別HS 組與正常組時，獨立測試集的敏感度、特異度、準確率、AUC 值分別為92.0%、90.9%、91.3%和0.937。模型檢測HS 側時，獨立測試集的敏感度、特異度、準確率、AUC 值分別為90.9%、92.9%、92.0%和0.935。結果提示影像組學模型可協助簡化術前評估、精確定位致癇灶以及篩選適宜手術者。該研究實現了海馬分割、影像學特征提取、特征篩選、分類和預測的全過程自動化，能夠輔助提高醫師診斷效率，具有推廣潛力，適合在線醫療。

2.2 影像組學識別MRI陰性HS

TLE-N 是指起源于顳葉的無誘因反復發作且常規MRI檢查未見致癇灶的癲癇，其可能為顳葉癲癇的一個獨立亞型，TLE-N 與MTLE-HS 涉及不同的腦網絡，存在不同的病理生理機制，TLE-N 在默認模式網絡區域涉及的異常腦區更加廣泛[37]，可能處于癲癇發作起始點，因其組織微觀結構雖已發生改變，但病理改變較輕微，即輕度海馬硬化雖然有神經元的缺失和膠質增生，但MRI 表現不明顯，視覺分析無法發現海馬形態與信號的異常，只有當海馬神經元缺失超過二分之一時，常規MRI 才能顯示并觀察到其異常[38]。然而TLE-N HS 患者通常預后不佳，在疾病的早期無法準確識別HS 可能會導致手術延誤，致使患者大腦損傷累積、進行性腦萎縮、認知能力下降、殘疾和死亡的風險增加、社會經濟負擔加重[39-40]。與以往識別HS 依賴于成像技術和醫師經驗的MRI 視覺判斷相比，影像組學引入了一種新的數據挖掘方法，提供了對區域內異質性的洞察，通過醫學圖像紋理特征的定量變化反映出機體的病理變化，進一步提高HS 檢測的準確性[41]。

Mo 等[32]開發的基于影像組學特征檢測HS 模型總準確率為95.8%，在亞組分析中，MRI 陽性（MRI+）和MRI陰性（MRI-）HS 組的檢出率分別為96.4%和96.0%，均較高。大多數臨床經驗特征在MRI 陽性和MRI 陰性HS 兩組之間沒有顯著差異，但MRI 陰性HS 病例的結構改變與健康對照組有顯著差異，HS 相關的結構改變在MRI 陽性和MRI 陰性的HS 患者組中相似。由結果分析可知“MRI陰性HS”并非真正的陰性HS，誤診、漏診的主要原因是僅靠醫師肉眼無法觀察出其所存在的內在細微差別，針對MRI 陰性病例所提出的基于影像組學特征模型可以避免主觀性和經驗性解釋，基于定量測量來發現海馬的結構異常。且基于臨床經驗特征和影像組學特征檢測HS 的兩種模型分別能夠正確檢測出88.0%和96.0%的MRI 陰性HS 病例，說明基于高通量量化特征的模型對MRI 陰性HS 有較高的檢出率。HS 的非典型性結構變化很難用直觀分析和基于臨床經驗特征的模型來檢測，然而，影像組學可以從神經影像學數據中提取更大量、更完整的信息，從而更準確地檢測MRI 陰性病例，意味著機器學習方法有可能能夠輔助臨床決策。

另外，該研究表明顳極皮質折疊復雜性對于海馬病變的病理鑒別和HS 本質的探索來說是一種具有潛在價值的特征。研究還發現雖然現今認為側腦室顳角增大是HS MRI的特征之一，但此特征在研究模型中對于檢測HS 價值最低（AUC 值為0.5223），推測該特征不是海馬萎縮的間接表現，可能與鄰近結構的解剖變異和發育有關。

我們使用AK 軟件分析了TLE-N HS 組29 例與正常組24 例的冠狀位T2Flair 影像組學特征分析，結果顯示影像組學標簽在測試組的AUC、準確率、靈敏度和特異度分別為0.929、93.8%、100%和85.7%，構建的模型能夠較好地區分正常人與TLE-N HS 患者，提示正常組與陰性組影像組學特征的差異可能反映了TLE 患者海馬中微觀結構的異質性分布。此研究結果尚未發表，且本研究與Mo 等[32]的研究均為回顧性研究、樣本量較小，仍需進一步多中心、大樣本的前瞻性研究加以驗證。

2.3 未來研究方向

現今MTLE 的影像組學分析主要針對海馬組織，其自動分割僅分析了海馬（CA1-4 區）、齒狀回及下托的紋理特征，每個亞區都有其獨特的組織學特征和特殊功能，然而，影像組學特征尚未分析各個亞區的具體區別。另外其他一些重要結構如海馬旁回、杏仁核[42]等，即海馬外區域的影像組學分析尚處于初步探索階段。Cheong 等[43]在內部驗證和外部驗證中，海馬外區模型 （AUC 值分別為0.80 和0.92）在識別TLE-N HS側時較海馬模型（AUC值分別為0.67和0.69）具有更高的診斷性能，說明影像組學顯示TLE 患側海馬外異常可能有助于識別TLE-N。

眾所周知，TLE 患者存在廣泛的認知能力減退，包括語言、言語記憶、視覺記憶等，Park 等[33]研究發現在鑒別TLE 組與正常組的16 項影像組學特征中，3 項與K-BNT評分、2 項與CVLT 評分以及1 項與RCFT 評分存在顯著相關，提示影像組學特征與神經心理測試得分之間存在顯著的相關性，影像組學特征可以作為TLE 患者認知能力的影像生物標志物。

目前尚未有TLE 術后療效、預后預測以及基因分析方面的影像組學研究，這也是未來TLE 影像組學的一大研究方向。

3 內側顳葉癲癇海馬硬化的影像組學發展面臨的挑戰

影像組學已初步應用于癲癇診斷、致癇灶定位等，其目前仍存在以下幾個方面的限制[44-45]：① 規范化指南：影像組學作為一種量化性研究，需要對各項流程從研究設計、圖像采集、感興趣區分割到特征提取與選擇、模型建立設定一系列的規范化指南，從而建立泛化性較好的模型，以確保影像組學研究的準確性與可重復性[46]。影像組學要想發展成為一門成熟的學科還需在未來制定出嚴格的評估標準和報告準則。② 樣本問題：癲癇患者病例數相對較少，且大部分為回顧性研究，故而需要開展多中心、大樣本的前瞻性研究以提高結果的可靠性、泛化性。③ 臨床應用問題：雖已有學者建立出識別顳葉癲癇海馬硬化的影像組學模型，但這些模型的準確性有待進一步驗證，且諸多影像組學特征尚無明確的基本生物學含義，因此可解釋性不強，這使得影像組學過于抽象而不易被接受，故而尚未應用于臨床。未來進一步明確影像組學特征所蘊含的生物學含義以及模型的可視化研究將推動影像組學邁上新臺階，便于其在臨床應用[47]。

4 結語

現今，國內外學者基于影像組學的MTLE-HS 研究為顳葉癲癇的定側定位診斷、準確區分海馬硬化與正常海馬提供了新思路、新方法。影像組學作為一項非侵入性的新技術，有望實現全自動化，可協助簡化術前評估，輔助外科醫生精確定位致癇灶以及篩選適宜手術者，其進一步研究發展將在癲癇患者個性化管理方面展現出巨大潛力。