系統性紅斑狼瘡性腎炎患者采用阿托伐他汀聯合來氟米特治療的研究進展

閆磊

（天津市第一中心醫院 風濕免疫科，天津 300192）

0 引言

系統性紅斑狼瘡腎炎腎病的典型表現為無癥狀蛋白尿，對患者身體健康造成極大的影響損傷，隨著現代醫學的深入研究，系統性紅斑狼瘡腎炎得以控制，但仍舊無法得到完全的緩解，且一旦發展到終末期，只能進行透析與移植治療[1-2]。當前臨床上針對于該病的治療來氟米特的療效得到一定認可，作為新型免疫制劑，在發揮免疫抑制的同時可明顯改善病人的病情，同時阿托伐他汀作為代表性藥物，隨著相關研究的增多，一些學者提出，他汀類藥物同樣具有適用于治療該病。且對于心血管疾病患者在降脂中具有保護腎臟的作用。

1 系統性紅斑狼瘡腎炎的病因與診斷研究

1.1 系統性紅斑狼瘡腎炎病因

目前分子生物學、流行病學以及遺傳學的研究將狼瘡性腎炎的發病機制指向分子遺傳、性激素異常、環境因子等幾個因素。（1）環境因子。臨床研究表示有40%左右的SIL·LN患者對于紫外線存在密切，四環素、磺胺、拖諾酮類藥物也可誘發光鮮敏感，增強紫外線效應。紫外線在人體可形成胸腺嘧啶二聚體，對于DNA有較強的免疫原性能，紫外線和其他的輻射物理性損傷可以引起人表皮細胞的凋亡。其次為化學性損傷，如發光劑、甲醛、甲油、二甲苯等，甲基氨基化合類抗菌藥、普魯卡因胺等也是致病因子，可影響到DNA的修復，活化自身的反應性淋巴細胞所致病[3]。（2）遺傳因子。通過大鼠試驗表明，人類單基因缺陷可造成系統性紅斑狼瘡腎炎易感，且該病多數患者會攜帶多個遺傳學易感基因，多數人群中HLA-DDR3、HLA-DR2為陽性容易感染SIL·LN的危險系數較高，常在成熟后發病。（3）性激素異常因子。在大鼠試驗中，對患有狼瘡的小鼠實施外源性雌激素或者閹割可以改變病情，側面可推出激素紊亂也是該病的重要促使因子。雌激素可以抑制T細胞功能，且降低NK細胞活性，若女性長期使用含有雌激素的避孕藥可增長系統性紅斑狼瘡腎炎的發病幾率。由雌激素介導的B細胞激活會產生高水平IgG型抗DSDNA抗體增加腎臟損傷。

1.2 系統性紅斑狼瘡腎炎的診斷

一旦系統性紅斑狼瘡診斷確立，若臨床表現出現細胞管型尿、持續性蛋白尿＞0.5g/d，即可診斷為狼瘡性腎病。根據腎臟病理學會和國際腎臟病學會結合的病例經驗對狼瘡性腎炎病理組織學進行分類，即為輕微系模性狼瘡性腎炎、系膜增生性LN、局灶性LN、局灶增生LN、局灶增生和硬化性LN、慢性病變伴有腎小球硬化，局灶硬化性狼瘡性腎炎、彌漫性LN等，在Ⅳ型LN中球性硬化腎小球超過90%，表明了炎癥引起的組織破壞已經無法逆轉[4-5]。

2 系統性紅斑狼瘡類型和治療策略

當前對于系統性紅斑狼瘡腎炎尚未確切的病因藥物治療方法，治療關鍵是早發現與早治療，了解到臟器的受損范圍、程度，診斷預后來擬定治療方式。治療原則是去除誘因，并停用可疑的藥物、預防感染。再糾正免疫異常情況，實施免疫抑制劑，降低減輕患者自身免疫反應所導致的組織損傷。其次為抑制過敏反應和炎癥，對受損的臟器功能展開代償性對治。對于Ⅰ型、Ⅱ型腎臟的損傷較輕，但關節炎、面部紅斑的發生率更高重型類型。Ⅲ型為血管性炎性病變，多數去缺乏免疫復合物的沉積，對于沒有中度增生性改善和壞死的患者可實施大劑量的激素。Ⅴ型以補體沉積、上皮側免疫復合物沉積為主要特征。Ⅳ型為終末硬化性腎炎，通常不主張應用大劑量激素以及免疫抑制劑，多使用干細胞抑制、腎移植或血液透析進行治療[6]。生物制劑靶向治療也成為治療狼瘡腎炎的熱點，貝利尤作為全球首個獲批用于紅斑狼瘡治療的生物制劑，是特異性B淋巴細胞刺激因子抑制劑，給系統性紅斑狼瘡患者帶來了治療新選擇。它重組全人源免疫球蛋白G2λ單克隆抗體，可以選擇性和可溶性BLyS進行高親和力的結合，來阻斷和受體之間的結合，抑制B細胞的增值，降低活化B細胞和漿細胞數量，達到自身抗體產生的減少，從而控制病情。國外大量試驗報道使用貝利尤單抗可減少激素的使用力量，減少疾病的復發，具有較好的安全性?？偠灾?，治療方案需依據病人的整體情況進行選擇，最終目的是為了預防狼瘡腎炎的復發，達到保護腎功能的目的。當前對于狼瘡腎炎的治療尚且缺乏公認金標準，較理想的治療需在活動期誘導炎性緩解，并組織終末期腎損害。在狼瘡腎炎治療方法中，糖皮質激素類藥物雖治療效果認可度高，但單一的使用多無法起到完全的控制病情，因此糖皮質激素合并細胞毒類藥物的方式被廣泛應用到臨床治療中，而對于狼瘡腎炎的治療原則需秉承用藥需早、初量足、減量慢、維持長，最大程度上把疾病早期病變控制好，將組織學恢復在正常狀態中。

3 來氟米特與阿托伐他汀治療系統性紅斑狼瘡性腎病的進展

3.1 來氟米特藥理作用和臨床應用

隨著狼瘡性腎炎發病機制不斷深入研究，相關臨床藥物試驗隨之增多。來氟米特為一種合成型異噁唑類化合物，水溶性小，初級代謝產物的A771726水溶性較強，離體實驗多使用這類代謝物。作為一種新型免疫調節劑，具有免疫抑制和抗增值的作用，可有效的抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，近年來多用于系統性紅斑狼瘡腎炎類免疫性疾病中，并取得較為滿意的效果[7-8]。在楊靜等人的研究中，對40例狼瘡腎炎患者進行了對照研究，20例對照組實施CTX治療，將20例治療組在對照組的基礎上進行來氟米特治療，在治療期間動態檢測患者的尿常規、肝腎功能、血常規、24h尿蛋白定量、抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體、補體C3，均治療六個月后，所有病人的SLEDAI評分有所降低，血清白蛋水平回升，治療組的白蛋白水平回升更高于對照組，且治療組的有效率（85.00%）更高于單一的對照組（55.00%），組間對比差異有統計學意義（P＜0.05），表明來氟米特應用在狼瘡性腎炎的有效性。來氟米特的主要作用機制是通過抑制二氫乳清酸脫氫酶活性影響到化淋巴細胞嘧啶合成，且體內的活性通過活性代謝產物所產生，具備抗炎的作用?，F代藥理學研究出機體對于異物產生的兩種不同反應包括了炎癥與免疫，可涉及到多種化學介質、發病機制、炎性介質、細胞類型具有的對應受體作用，并激活細胞功能。狼瘡性腎炎主要表現為水腫、血尿、高血壓、腰酸痛、多尿或少尿等臨床癥狀，使用來氟米特進行治療，可有效的增強病人體內的腎臟免疫功能，從而達到改善預后生活質量的效果。來氟米特作為小分子量免疫抑制劑，其分子量僅為270D，攝入到體內快速代謝為活性形式的A771726，A771726在給藥后的6~12h左右可達高峰濃度，可高度的結合血漿蛋白，A771726的半衰期可長達兩周，在沒有負荷劑量狀態下可較好的維持血漿中藥物穩定濃度。在動物試驗中，醫學專家將來氟米特應用在狼瘡小鼠中，治療三個月后，和常規對照治療比較，來氟米特組的抗ds-DNA抗體結合率、IL-6、TNF-α得到更明顯的降低（P＜0.05），表明來氟米特在抑制T淋巴細胞巨噬細胞所產生的IL-6炎癥因子方面具有積極的作用。腎臟纖維化，其結締組織生長因子可促進腎細胞的肥大和增殖，促進ECM的合成以及增加，促使腎臟細胞的表型改變。醫學研究用不用濃度來氟米特活性代謝產物中A771726與重組人結締組織生長因子分別和共同作用在體外培養人腎小管上皮細胞，可發現人結締組織生長因子對于腎小管上皮細胞增殖沒有影響，可讓細胞合成Ⅰ與Ⅳ型膠原并上調，來氟米特可抑制腎小管上皮細胞的增殖以及膠原合成，抑制損傷腎小管間質TCF-β1表達，通過減少基質聚集來減輕腎間質的纖維化。

3.2 阿托伐他汀藥理作用

他汀類藥物為羥甲基戊二酸單線輔酶A還原酶抑制劑，可以在體內經水解作用形成β-羥基酸代謝產物，對還原酶產生抑制作用，且有效的減少內源性膽固醇的生成量，增強肝臟攝取LDL、VLDL、TC量出現代償性，降低HDL、TC的水平含量，降低肺動脈壓，改善臨床癥狀。腎臟疾病患者多數可存在高血脂癥，累及多個器官，在沒有他汀類降脂藥物禁忌證情況下，可依照治療原則使用他汀類藥物進行治療，腎病患者主要四個方面的癥狀就包括高脂血癥，其原因是因為低蛋白血癥之后機體脂代謝紊亂，病人多需要符合他汀類藥物進行降脂，降低血液的粘稠度和血栓風險。針對于伴隨心血管疾病的患者在降脂的同時對腎臟發揮著保護的作用。

3.3 阿托伐他汀聯合來氟米特治療系統性紅斑狼瘡性腎炎

在臨床上阿托伐他汀具有抗炎、降脂、調節免疫的作用，而來氟米特是狼瘡性腎炎的常用藥物，兩者連用在狼瘡性腎炎中可發揮多重效用。系統性紅斑狼瘡腎炎作為一種免疫性損傷疾病，以腎臟損傷表現最為明顯，從無癥狀蛋白尿到急進性腎炎，可對患者的身體造成極大的損傷。當前治療該類疾病以來氟米特較為常用，作為免疫制劑可發揮免疫抑制功效，輔以阿托伐他汀和更好提升對于腎臟的保護。在王敏、郭峰[9]等人的研究報道中，對98例系統性紅斑狼瘡腎炎患者進行了對照分析，對照組49例單一應用來氟米特20mg/d，觀察組49例在對照組基礎上聯用了阿托伐他汀10mg/d，均治療6個月，并對血脂、血液指標、尿液、肝功能進行記錄。得出了兩組經過治療后尿蛋白量、尿紅細胞計數、Scr、24h尿蛋白量、ESR水平均有所下降，血白蛋白得以提升，和單一對照組相比，觀察組效果更加明顯，對比差異有統計學意義（P＜0.05）。阿托伐他汀作為他汀類藥物，在合并心血管疾病的系統性紅斑狼瘡腎炎患者的治療上，具有更為確切的降脂效果，這種聯合用藥方案可有效的調節HDL-C、TC、TG的水平，且期間無明顯不良反應，提示這用藥安全性較為可靠，且可有效的減輕血管內皮細胞損傷，改善血小板活性。值得注意的是，聯合給藥雖可以增強療效，改善血脂、血液指標水平，但GRT、GOT水平也會隨之上升，提示這用藥可對肝功能造成一定程度的影響。醫學文獻調查表明，在一些難治性腎炎中治療有效，首劑50~100mg/d連用3~5d，減量到20~40mg/d維持，等待病情穩定后再酌情減量到10~20mg/d，主要的副作用表現為肝功能改變和胃腸道癥狀。因此需在實際的治療上需嚴格控制并了解給藥時間、劑量以及病情發展程度進行綜合分析。

4 結論

綜上所述，在治療該病中，如何早期診斷、合理治療，對患者機體免疫功能恢復十分重要，所以了解患者病情，展開個體化治療，聯合用藥時目前醫學發展比較理想的方案。近年來臨床上對于狼瘡性腎炎治療方面雖已取到了很大進展，但對于病因方面的治療不為理想，難以從總體把握發病病因，缺乏充分的現代科學技術和理論依據。如何個體化治療？合理選藥？最大程度控制藥物治療中所帶的副作用與并發癥？仍是一項需深入研究的嚴峻課題。