冠狀動脈慢血流相關危險因素的研究進展

李金佩, 王永槐, 李光源, 馬春燕, 楊 軍

(中國醫科大學附屬第一醫院 心血管超聲科, 遼寧 沈陽, 110001)

冠狀動脈慢血流(CSF)是一類病因和發病機制尚不明確的冠狀動脈遠端灌注延遲(需除外心肌病、嚴重瓣膜病、惡性心律失常、冠狀動脈成形術后、冠狀動脈擴張、狹窄或痙攣等疾病)而冠狀動脈造影顯示“正常”或“接近正常”(狹窄程度<40%)的現象，最早由TAMBE A A等[1]于1972年提出。在行冠狀動脈造影檢查的疑似冠心病患者中, CSF檢出率為1%～7%[2]。目前，臨床常用的CSF診斷方法是應用GIBSON C M等[3]描述的校正心肌梗死溶栓試驗幀數(CTFC)測定冠狀動脈血流速度，至少1支冠狀動脈的CTFC>27幀即可診斷為CSF。CSF患者常因胸悶、胸痛等癥狀反復入院，生活質量受到嚴重影響。CSF甚至還可引發心肌梗死、惡性心律失常等不良心血管事件，已引起臨床醫生的重視。導致CSF發生的危險因素較多，充分了解并控制相關危險因素，可有效減少CSF及不良心血管事件的發生，現將CSF危險因素的研究進展綜述如下。

1 傳統危險因素

1.1 男性、高血壓

SANGHVI S等[4]通過橫斷面研究發現, CSF組男性患者占比、高血壓患者占比均顯著高于對照組; SANATI H等[5]進行回顧性研究發現, CSF組高血壓患者占比顯著高于對照組，原因是血壓增高可引起內皮功能障礙，進而引發CSF。以上研究結果表明，男性、高血壓均為CSF的危險因素。

1.2 肥胖

肥胖者體質量指數(BMI)過高，會增加CSF發生的風險。HAWKINS B M等[2]研究發現，CSF患者肥胖程度高于對照組，且高BMI是預測CSF的獨立危險因素。當脂肪組織增多，細胞因子的釋放也會增加，從而損傷血管內皮，使脂質沉積，促進動脈粥樣硬化的發展。

1.3 吸煙

CELEBI H等[6]發現，吸煙者3支冠狀動脈的平均CTFC(mTFC)顯著高于不吸煙者, Logistic回歸分析結果顯示吸煙與CSF有關。吸煙會導致冠狀動脈微血管及內皮功能障礙，還會導致紅細胞聚集，使血液黏度增加，從而影響冠狀動脈血流速度。MCEVOY J W等[7]發現，吸煙與氧化應激有關，過多的超氧陰離子可使一氧化氮(NO)失活，從而引起CSF。

2 生化代謝指標

2.1 同型半胱氨酸(Hcy)

Hcy是蛋氨酸循環和半胱氨酸代謝的重要中間產物。RIZA ERBAY A等[8]發現CSF組患者血漿Hcy水平顯著高于對照組，且血漿Hcy水平與mTFC呈正相關; YUCEL H等[9]研究發現, Hcy是CSF的獨立預測因子。血漿Hcy水平輕度升高會嚴重干擾血管內皮功能，引起內皮依賴性血管舒張功能受損。另外, Hcy降低了內皮來源NO的生物利用度，減少了NO的釋放，導致血管收縮。

2.2 尿酸(UA)

ALTUN I等[10]研究發現，CSF組患者UA水平顯著高于對照組，且UA是CSF的獨立危險因素，可能在CSF的發生與發展中起一定作用。UA進入細胞會導致NO生物利用度的降低，引起內皮細胞NO生成的減少，使內皮依賴性血管舒張功能降低。

2.3 血脂異常

相關研究[11]認為, CSF患者甘油三酯(TG)水平升高，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低; SANGHVI S等[4]發現，CSF組患者血脂水平顯著高于對照組患者; 還有研究[4]發現, TG/HDL-C可以預測CSF及其嚴重程度。以上研究結果均提示, CSF的發生與血脂異常有關。

3 血細胞相關指標

3.1 紅細胞

WANG S等[11]報道，CTFC與紅細胞比容(Hct)呈正相關，且Hct是血液黏度最重要的決定因素，其水平升高會導致紅細胞聚集，增加血液黏度。紅細胞分布寬度(RDW)升高已被證實是各種心血管疾病的預測因子, LUO S H等[12]發現CSF患者的RDW顯著高于對照組，且RDW與CTFC呈正相關; CETIN M S等[13]根據Hct和血漿蛋白濃度計算全血黏度(WBV)，發現CSF患者WBV顯著增加，提示血液黏度的增加會誘發內皮功能障礙。

3.2 血小板

血小板是參與動脈粥樣硬化血栓形成、凝血和炎癥過程的重要血細胞。SEYYED-MOHAMMADZAD M H等[14]發現, CSF組平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)和血小板大細胞比率(P-LCR)顯著高于對照組，且MPV、PDW、P-LCR與CSF發生及其嚴重程度有關，是CSF的獨立預測因子。MPV升高時，血小板新陳代謝加快，從而產生更多趨化因子，促進炎癥發生，導致動脈粥樣硬化。

3.3 白細胞

中性粒細胞是炎癥反應中作用最為廣泛的細胞，淋巴細胞在炎癥反應中也發揮著重要作用，低淋巴細胞對加速動脈粥樣硬化進程起著推動作用。相關研究[15-17]表明，CSF與各種可以計算的血細胞比值，如中性粒細胞與淋巴細胞比值、淋巴細胞與單核細胞比值等有關，此外血小板與淋巴細胞比值可間接評估冠狀動脈病變程度。

4 血管內皮收縮及舒張因子

NO和內皮素-1(ET-1)是重要的血管舒縮調節因子。ET-1是一種內皮衍生肽，通過與血管平滑肌上的特定受體結合使冠狀動脈收縮，而NO可使血管舒張。PEKDEMIR H等[18]發現，CSF組ET-1水平高于對照組，血管內皮收縮活性增強; SEZGIN N等[19]通過檢測血漿NO水平發現, CSF患者血漿NO水平顯著低于對照組，且血漿NO水平與CTFC呈顯著負相關，證實了CSF患者血管內皮功能受損。內皮來源NO的生物利用度降低是早期動脈粥樣硬化形成的關鍵。NO和內皮素的產生與釋放失衡會使冠狀動脈血管收縮加劇，導致冠狀動脈微血管功能障礙。

5 炎癥因子

5.1 血漿蛋白

炎癥與內皮功能障礙、動脈粥樣硬化和冠狀動脈微血管功能障礙的發病機制有關。KAYAPINAR O等[20]分析患者的纖維蛋白原(Fib)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和白蛋白(Alb)水平，并計算纖維蛋白原與白蛋白比值(Fib/Alb)和超敏C反應蛋白與白蛋白比值(hs-CRP/Alb)，發現CSF組患者白蛋白水平較低，Fib/Alb和hs-CRP/Alb均顯著高于對照組，且hs-CRP/Alb與mTFC呈正相關，提示炎癥反應在CSF的發病機制中起一定作用。

5.2 可溶性黏附分子

細胞間黏附因子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附因子-1(VCAM-1)和E-選擇素(E-selectin)均為表達在內皮細胞膜上的黏附分子，可介導白細胞與血管內皮細胞的黏附和遷移，參與炎癥反應。TURHAN H等[21]發現，ICAM-1、VCAM-1和E-selectin在CSF患者中水平升高，并與mTFC呈顯著正相關。

5.3 白細胞介素-6(IL-6)

IL-6參與促炎和抗炎反應。GUO F M等[22]發現, CSF組IL-6水平顯著高于對照組, IL-6在慢性炎癥性疾病中起著促炎作用，在微血管功能障礙的發生與發展中也起著重要作用。

5.4 脂蛋白相關磷脂酶A2(LP-PLA2)

LP-PLA2是一種白細胞來源的酶，參與低密度脂蛋白(LDL)的代謝，可促進動脈粥樣硬化的形成，并介導炎癥過程[23]。DING Y D等[24]通過酶聯免疫吸附試驗發現，CSF患者血清Lp-PLA2水平顯著高于正常對照組，且血清Lp-PLA2水平與CSF相關。

5.5 血清堿性磷酸酶(ALP)

ALP水平與血管鈣化、動脈粥樣硬化性疾病和心血管事件相關，是心血管疾病的一種新的危險標記物。WANG Y等[25]發現, CSF患者血清ALP水平升高，血清ALP是CSF的預測因子。

6 精神因素

焦慮、抑郁與心血管疾病密切相關。相關研究[26]發現，CSF患者貝克焦慮量表和抑郁量表得分更高。另有報道[27]表明, CSF患者漢密爾頓焦慮量表和抑郁量表評分高，經心理疏導和口服舍曲林后患者癥狀顯著改善，提示焦慮、抑郁等心理精神因素對CSF也有一定影響，機制可能為情緒障礙者下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進，炎癥因子釋放失調，損傷血管內皮，從而導致CSF發展。

7 其他因素

內皮細胞特異性分子1(endocan)會導致內皮功能障礙，YE M F等[28]采用酶聯免疫吸附試驗測定血清endocan濃度，發現CSF患者血清endocan濃度顯著高于對照組; 血管活性肽salusin-β對動脈粥樣硬化有促進作用，并可促進內皮細胞炎癥，導致內皮功能障礙。研究[29]發現CSF患者血清salusin-β水平升高; 血栓調節蛋白(TM)是一種主要表達于血管內皮細胞的跨膜糖蛋白，與動脈粥樣硬化有關, WANG Y等[30]發現CSF患者血漿TM水平升高，且TM可能是CSF的預測因子; ZHU Y T等[31]發現CSF患者血漿膽堿水平升高，且膽堿水平與mTFC呈正相關，提示膽堿水平可作為診斷CSF的生物標志物; CSF與胱抑素C(CysC)也有關[32], 血清CysC在心血管疾病的發生與發展中起著重要作用，其水平與冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度有關; 瘦素是脂肪細胞分泌的一種由肥胖基因編碼的蛋白，可以調節血管內皮功能，誘導氧化應激參與炎癥反應和冠狀動脈粥樣硬化過程，與CSF的發生密切相關[33]。

8 總結與展望

綜合眾多研究結果可知, CSF發病并不是由單一因素引起的，而是多種因素共同作用的結果，例如性別、生活方式及血生化指標等。雖然CSF的發病機制目前尚未明確，但隨著相關研究的不斷深入，越來越多的臨床特征或血清標志物被發現與CSF相關。有些研究的結果、結論尚存在矛盾之處，未來還需進一步深入研究加以驗證。此外，醫學研究人員應繼續探尋更多的危險因素或預測因子，這對于CSF的發病機制研究和臨床診治等具有重要的臨床意義。