范圍內的點及其他血糖指標在2型糖尿病腎病中的研究進展

侯丹丹, 李雅欣, 武慧敏, 何繼瑞

(蘭州大學第二醫院 特需內科, 甘肅 蘭州, 730030)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者出現的主要慢性并發癥之一，約30%的1型糖尿病(T1DM)和40%的2型糖尿病(T2DM)患者將發生DN[1]。DN通常表現為進行性白蛋白尿，預估腎小球濾過率(eGFR)逐漸下降，最終導致腎功能衰竭[2]。調查[3]顯示，中國糖尿病相關的慢性腎臟疾病較腎小球腎炎相關的慢性腎臟疾病更為常見，但國內DN的發現率不足20%, 治療率不足50%[4]。臨床中持續血糖監測(CGM)系統的運用改進了以往監測血糖的方式，并產生了新的指標。2019年糖尿病先進技術與治療(ATTD)專家小組更新了《范圍內時間國際共識》中的建議[5], 將目標范圍內時間(TIR)定義為除糖化血紅蛋白(HbA1c)之外的血糖控制指標。CGM的使用更明確地體現了糖尿病患者血糖變化以及低血糖和高血糖事件的發生情況[6], 但由于CGM檢查費用相對昂貴，很多患者更愿意通過每日血糖譜來監測血糖波動的情況。雖然大量研究已證實, CGM評估中TIR最為準確、可靠，但當CGM無法使用或者HbA1c不可靠時，范圍內的點(PIR)的作用就變得非常重要。

1 PIR的定義及計算方法

PIR是自我血糖監測(SMBG)系統監測的指尖血糖為3.9～10.0 mmol/L的次數與總監測次數的比值。PIR與TIR的概念基本相同，理論上PIR也包括范圍以上的點(PAR)及范圍以下的點(PBR)[7]。PIR值為血糖在目標范圍內的次數占總監測次數的百分比，一般要求血糖監測點至少為7個時點(三餐前后和睡前血糖)[8], 監測的次數越多越為精確, PAR和PBR的計算方法同上。BECK R W等[9]通過糖尿病控制和并發癥試驗數據確定了PIR與微血管并發癥的關系。國內一項研究[10]將47例T2DM患者分為2組，2組患者均使用CGM系統并監測了7個時點的指尖血糖數據，結果發現高糖化血紅蛋白組的PIR、PAR、PBR與CGM相關。當HbA1c水平較低時, PBR明顯低于TBR, CGM能更好地反映低血糖情況。兒童糖尿病研究小組[11]對161名兒童使用了CGM系統，并在此期間進行了8個時點的SMBG監測，結果發現2種血糖監測方式計算的TIR和PIR分別為49%和50%。因此, CGM和SMBG獲取的TIR和PIR具有一致性。對于無法使用CGM的T2DM患者, SMBG計算得到的PIR可以更準確地反映患者的血糖控制情況，因此PIR為TIR的有效替代方案。

2 PIR與DN的相關性

DN的發病機制非常復雜，目前認為DN的發生及進展與遺傳因素、代謝紊亂、炎癥反應、血流動力學改變、氧化應激等有關[12]。高血糖可通過增加活性氧(ROS)、炎癥細胞因子和生長因子增高蛋白尿的發生風險[13]。持續的高血糖誘導ROS產生過剩，超過了機體的清除能力，從而導致DN患者的氧化還原平衡被破壞，引發了一系列的病理過程[14]。長期的高血糖暴露是DN發生的主要原因，目前有很多研究使用TIR作為評估糖尿病慢性并發癥血糖控制的指標，但關于PIR與DN的相關性研究較少。BECK R W等[9]研究通過7個時點的血糖監測探討PIR與糖尿病微血管病變之間的關系，發現PIR每降低10%, 微量白蛋白尿的進展會增加40%, 提示PIR與DN的發生及進展密切相關。研究[15]將30例DN患者隨機分為CGM組和SMBG組，結果發現2組短期內改善血糖控制方面比較，差異無統計學意義(P>0.05), 隨訪8個月后2組的HbA1c比較，差異無統計學意義(P>0.05), 即TIR和PIR在DN短期血糖控制方面同樣有效。因此，可以通過研究TIR探討PIR與DN的關系。

國外一項研究納入了866例T2DM患者，探討了CGM評估的TIR與DN的相關性[16], 證實了TIR是確定蛋白尿風險的有價值的指標，增加TIR和降低高血糖指標可減少蛋白尿的發生和進展。國內也有研究[17]證明, TIR與糖尿病視網膜病變的嚴重程度相關。綜上所述, TIR在評估糖尿病微血管并發癥方面作用肯定，因此使用CGM獲得的TIR和SMBG計算得到的PIR均與糖尿病微血管并發癥存在密切聯系。

3 DN的其他血糖管理指標

3.1 HbA1c與DN

最新的DN指南[18]建議使用HbA1c來監測DN患者的血糖控制情況, HbA1c達標是降糖治療的核心。2項前瞻性研究[19-20]表明, HbA1c變異性與蛋白尿的發生有關。GORST C等[21]也通過薈萃分析得出, HbA1c變異性與T2DM患者的腎臟、心血管疾病存在顯著相關性。此外, VIRK S A等[22]研究發現，隨著HbA1c的升高和病程的延長，微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的患病率逐漸增高。但在DN晚期，特別是在接受透析治療的患者中, HbA1c的可靠性較低[18]。另一個受到關注的血糖指標是糖化白蛋白(GA), GA反映2～3周內的平均血糖，與HbA1c和其他血糖標志物不同, GA受低水平的eGFR、貧血或其他混雜條件的影響較小[23]。然而, GA與HbA1c之間的關系不是線性的，因此GA水平不能推斷出相應的HbA1c水平，無法評估微血管并發癥的風險。這類患者可使用PIR來評估血糖控制指標。PIR已被證實與HbA1c之間存在良好的相關性，一項研究[7]發現, PIR每變化10%, HbA1c變化0.4%。由此可見, HbA1c與PIR呈負相關, HbA1c水平越高, PIR值越低，表明DN患者的血糖控制不佳。

3.2 血糖波動與DN

血糖波動可引起腎臟代謝和血流動力學變化，除了持續高血糖外，短期和長期的血糖波動均是糖尿病微血管并發癥的危險因素[24-25]。白倩等[26]觀察了T2DM患者的平均血糖波動幅度，發現T2DM合并微量蛋白尿的患者血糖變異性更大，提示血糖波動可作為評估DN的敏感指標。JIN S M等[27]研究納入173例T2DM患者，也得出了類似的結論，較高的血糖波動可增大尿蛋白/肌酐增高的風險。綜上所述，血糖波動與DN的發生密切相關，可在一定程度上作為評估2型DN的重要指標。目前，血糖波動還沒有完全被認為是糖尿病長期并發癥的獨立危險因素，但其可以提示患者既往發生過高血糖或低血糖[28]。研究[29]發現，長期的高血糖是DN進展的危險因素，高血糖可導致早期DN患者的內皮細胞損傷，促進炎癥反應及免疫系統的平衡[30]，此外由于腎小球濾過率下降, DN患者發生低血糖的風險也較高[29]。由此可見，在安全控制血糖的前提下，應該盡量降低血糖波動的幅度，同時也應降低低血糖發生的概率。

4 PIR在DN中的治療意義

糖尿病治療的目的是在糖尿病早期保持良好的血糖控制，預防糖尿病并發癥的發生及進展[31-32]。最近證據[33]表明，大多數DN患者的血糖控制不佳。ZOUNGAS S等[34]研究發現，5年內加強葡萄糖控制可減少腎臟和眼部事件，降低血糖對預防T2DM的長期微血管并發癥至關重要。此外，糖尿病干預和并發癥觀察流行病學研究[35-36]證實，強化血糖控制可以降低腎小球濾過率下降的速度，并與蛋白尿的消退相關，而且進展為微量蛋白尿或大量蛋白尿的風險也相應下降。目前已有研究[37]證明，加強SMBG數據分析可以改善T1DM患者的代謝控制。VIGERSKY R A等[38]則通過SMBG數據計算PIR, 同樣發現改善PIR可減小2型DN患者的血糖波動。研究[32]表明，晚期DN增大了患者發生低血糖的風險，因此對該類人群的血糖目標應個體化，且需要考慮選擇低血糖風險較低的降血糖藥物，而SMBG促進了有效的自我管理，能夠監測日常的血糖波動，提高降糖治療的安全性，有助于為患者提供更為個性化的降糖方案。因此, PIR在DN患者的血糖管理中發揮了重要作用，可作為有效的血糖控制指標，延緩早期DN不良結局的進展。

5 PIR在DN患者血糖管理中的局限性

DN患者的病程相對較長，血糖整體水平偏高，血糖波動幅度大且易發生低血糖，因此, SMBG可能難以發現低血糖事件。研究[39]發現, SMBG組的PAR和PBR值均高于CGM組, CGM組的TIR值高于SMBG組，表明不同監測方式的血糖TIR比較，差異有統計學意義(P<0.05)。據報道，只有44%的T1DM患者和24%的T2DM患者按照指南常規進行SMBG[40]。因此, CGM系統對監測DN患者血糖達標是非常必要的。人體血糖處于時刻變化過程中，因此利用指尖血糖數據計算PIR存在一定局限性，雖然PIR與HbA1c呈線性相關，但二者不能完全相互替代。

6 小 結

綜上所述, PIR作為有價值的血糖監測指標之一，是預防及延緩糖尿病慢性并發癥的重點與難點，在DN患者管理中，強化血糖控制更是一項重大挑戰。目前，臨床使用CGM的患者有限，盡管SMBG存在不足，但在很多情況下，其仍然是監測血糖并指導治療的重要工具。除了PIR, 未來的研究還可以探討PAR、PBR與DN的相關性。血糖控制不穩定的DN患者，需要更長時間的PIR數據收集，從而制訂更個性化的降糖方案。