針刺治療帕金森抑郁的作用機制及取穴思路探析

梁杏杏，劉智斌，王 斌

（陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046）

帕金森病作為一種老年神經退行性疾病，其致病機制復雜，目前尚未有明確定論，抑郁作為帕金森病患者極為突出的非運動癥狀，約50%的帕金森（PD）病人會出現抑郁癥狀，稱為帕金森抑郁（PDD）。帕金森抑郁可降低帕金森患者的治療效果、生活質量，影響患者的認知能力，社會交流能力，同時增加帕金森患者的自殺風險，給家庭和社會帶來了嚴重負擔。目前主要以藥物治療為主，雖療效肯定，但也具有一定的不良反應。針刺治療作為一種輔助代藥物治療手段，可以減少長期使用藥物對人體的刺激。本文通過對針刺治療帕金森抑郁的作用機制分析，探索中西結合取穴思路，以指導臨床提高療效。

1 針刺治療帕金森抑郁的機制

1.1 平衡腸道菌群 腸道菌群可以通過菌－腸－腦軸調節系統，參與調控神經炎癥以及消化道反應，是大腸和大腦雙向信息交流的重要參與者。帕金森抑郁、腸道菌群、針刺治療三者間存在著密切的相關性[1]，在帕金森抑郁發病過程中，腸道神經組織是最早、最容易受核蛋白病理影響的結構。有研究[2]發現，給予乳酸桿菌可以明顯改善因為壓力而引起的抑郁小鼠的行為功能，另外一項對于腸道菌群的動物實驗發現，腸道的有益菌群可以緩解負面情緒，減輕抑郁癥狀[3]。另有研究發現，帕金森伴抑郁患者有腸道菌群失衡的表現，并且部分單純帕金森病或者單純抑郁癥患者也有腸道菌群紊亂的表現，這說明不管是單純帕金森、單純抑郁癥或者是帕金森伴發抑郁都與腸道菌群失衡有關聯。侯天舒等[4]用電針刺激潰瘍性結腸炎大鼠的“天樞”“足三里”“上巨虛”等腧穴后發現，電針后功能性消化不良大鼠的腸道菌群豐度值和多樣性數值較治療前明顯升高，腸道菌群中益生菌（乳酸桿菌和毛螺科菌）含量升高，革蘭氏陽性菌（雙酶梭菌）含量減低。陸軍偉[5]基于腦腸軸理論研究針刺治療抑郁癥，針刺天樞、關元、曲池、足三里、上巨虛、百會，除百會外，治療方向都以調腸為主，雖與傳統疏肝解郁、調節情志治法不同，但其治療作用較好。鄭之俊等[6]基于腦腸軸理論針刺帕金森模型大鼠的雙側“天樞”“大腸俞”和雙側“上巨虛”，結果發現針刺調腸可以減輕腦內炎癥反應，從而起到治療帕金森的作用。多項動物實驗和臨床試驗研究表明，針刺通過刺激相應穴位，對腸道菌群失衡有調整作用，能豐富腸道菌群的種類并且增加益生菌群的數量，減少腸道中致病菌的數量，進而優化腸道內環境，通過菌－腸－腦軸系統上行健腦，從而延緩神經退行性病變，起到治療帕金森抑郁的作用。

1.2 刺激多巴胺（DA）分泌、減少多巴胺凋亡 多巴胺是腦內重要的兒茶酚胺類神經遞質，可以調節人體運動、影響注意力、傳達愉悅、興奮等情感感覺信息，現代研究表明，帕金森病與神經細胞退化變性疾病、黑質致密區多巴胺分泌不足有關，也有研究認為，多巴胺在情感障礙發病中扮演著重要角色，如減少兒茶酚胺類含量的藥物利血平可引發抑郁，而增加多巴胺含量的藥物如安非他酮可減輕抑郁癥狀，而且多巴胺激動劑也在帕金森病患者中起到抗抑郁作用，由此推出帕金森病伴抑郁是與多巴胺能系統密切相關的。現代針灸研究表明，針刺可以使機體抗氧化的能力增強，使多巴胺能神經元變性的可能性降低[7]。針刺對機體中樞和外周的多巴胺能神經元及其受體表達可以產生顯著影響，刺激腧穴能夠改善多巴胺能神經細胞的形態，減輕多巴胺能神經元的消亡[8]；頭針刺激帕金森病小鼠頭部舞蹈震顫控制區，可減少中腦黑質多巴胺能神經元的消亡；Seung-Nam Kim 等[9]針刺研究發現，針刺腧穴后可以顯著提高用神經毒素MPTP誘導的帕金森動物模型大腦內多巴胺能神經細胞的水平。針刺帕金森病患者的陽陵泉、足三里、內關等腧穴，患者腦脊液中的多巴胺含量會升高、去甲腎上腺素含量會降低[10]。雖然目前沒有針刺治療帕金森抑郁的動物研究，但根據目前對于帕金森抑郁及多巴胺的研究推斷，針刺可以通過調節多巴胺，來改善帕金森病的抑郁癥狀。

1.3 調節5-羥色胺（5-HT）代謝水平 研究表明，帕金森病人抑郁等情緒障礙的出現與 5-HT的代謝有關。抑郁癥患者的血液和腦脊液里5-羥色胺的最終代謝產物 5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）的濃度相對較低[11]，同時應用5-HT 拮抗劑能有效治療帕金森抑郁，提示帕金森抑郁與5-HT的代謝異常有關。正常生理作用下，5-羥色胺可以抑制紋狀體多巴胺的釋放，使帕金森病人紋狀體的多巴胺活性降低，5-HT釋放減少，從而參與抑郁癥狀的發生，帕金森抑郁發病與 5-HT 轉運體蛋白的功能失調有關[12]，這說明，5-羥色胺對多巴胺的反饋作用機制也很可能是帕金森抑郁 的一個致病原因。丁寧等[13]采用針刺百會、大椎治療不可預知的慢性溫和型應激抑郁大鼠，與氟西汀組、艾灸組比較，治療3周后，結果發現針刺可以降低5-HT的分解代謝水平。許藝元等[14]通過免疫組織化學法對比電針和藥物對抑郁模型大鼠海馬內 BDNF及 5-TH 的表達干預，結果電針刺激組中BDNF與5-HT的表達都高于藥物組。樊凌的研究[15]表明，針刺亦可以提高5-HT、NE和BDNF的含量。

1.4 提高去甲腎上腺素（NE）水平 黑質多巴胺能神經元參與基底部的運動調節，與基底部的神經遞質存在功能作用和解剖上的復雜聯系，除了影響5-HT的代謝外，還會導致去甲腎上腺素系統的異常。因此，去甲腎上腺素分泌的減少也常被認為是帕金森患者產生抑郁表現的重要原因之一。NE分泌明顯減少會導致人的注意力、記憶力和認知能力下降，由于帕金森患者藍斑和中縫核中色素神經元顯著丟失，其5-HT和NE的分泌也隨之減少，所以易導致帕金森患者出現精神抑郁表現。有報道[16]指出，帕金森抑郁與大腦邊緣系統的DA和NE的減少以及功能異常有關，手針組及電針組血漿中NE含量明顯降低，且電針組和普通針刺組相比血液中去甲腎上腺素含量降低更顯著。陸征宇等[17]動物實驗研究發現，針藥并用可以提高紋狀體中減少的NE、DA、和5-HT含量。針刺對神經元的保護作用可能通過提高5-HT、NE和BDNF的含量，減少多巴胺神經細胞凋亡而實現，這也可能是針刺治療帕金森抑郁病人發揮抗抑郁作用的主要機制之一[16]。

1.5 刺激神經營養因子 腦源性神經營養因子（BDNF）與帕金森和抑郁癥的發病發展有一定的聯系，BDNF是中樞神經系統中普遍存在的生長因子，對多巴胺能神經元的存活起重要作用，可以通過刺激 PI3K/Akt 信號通路，促進神經元的增殖、分化、生長，從而對多巴胺能神經元的存活起到保護作用[18]。RICCI等[19]證實，與健康人群進行比較，帕金森抑郁患者血液中BDNF 濃度相對減少，但是抗抑郁治療后，患者機體內該數值可以達到正常標準。宋蕙杉等[20]觀察針刺對帕金森抑郁大鼠的影響，結果發現，相對于模型組，針刺組的帕金森伴抑郁樣行為有明顯改善，同時腦組織 BDNF 的表達及血清 BDNF 水平明顯升高，這說明針刺可以改善帕金森伴抑郁樣行為，并能提高其腦組織及血清 BDNF 的表達水平，從而發揮治療作用。

1.6 調控神經內分泌系統 早前，Charlett A等實驗研究表明，帕金森病患者的下丘腦－垂體－腎上腺軸（HPA軸）處于過度興奮水平[21]。在抑郁的許多致病機制中，多數研究者認為抑郁的發生或許與機體神經內分泌系統中最重要的組成部分HPA 軸的負反饋機制紊亂相關[22]。在帕金森病人中，糖皮質激素（GC）水平越高，統一帕金森綜合評分量表（UPDRS）評分越低，患者也更容易有抑郁傾向[23]。研究發現，GC量過多，就會產生神經毒性作用，導致神經元營養不良，加速帕金森病程[24]。同時HPA軸在抑郁的發生發展過程中扮演者十分關鍵的角色。史榕荇等[25]采用不同的2組腧穴干預抑郁模型大鼠，觀察大鼠 HPA 軸相關因子和BDNF的變化，治療后，針刺組大鼠海馬5-HT、BDNF水平較模型組升高，腎上腺皮質醇（CORT）含量較模型組明顯下降，通過調控 HPA 軸改善抑郁。徐世芬等[26]用針刺干預抑郁模型大鼠，選取百會、心俞、肝俞，治療21 d 后，觀察其腦源性神經營養因子（BDNF）和神經生長因子（NGF）的變化，結果針刺組抑郁模型大鼠的BDNF 和 NGF的正常細胞數明顯增多，提示針刺可以通過調控神經內分泌對帕金森抑郁起到治療作用。

1.7 緩解炎癥反應 越來越多的實驗研究發現，與炎癥相關生物標志物在帕金森中明顯升高，促炎細胞因子可作為帕金森的測量指標。在大腦炎癥介質水平改變的帕金森患者中，神經炎癥與小膠質細胞異常活化有關。Qin 等[27]綜合分析結果顯示，帕金森患者的外周血 IL-6，TNF，IL-1β，IL-2，IL-10 濃度升高，這一發現提供了 帕金森 伴發炎性反應的臨床證據。此外，炎癥反應也被認為是可以導致抑郁癥狀出現的相關原因[28]。動物實驗表明，針刺能激動HPA系統，促進釋放促腎上腺皮質激素，從而達到抗炎目的[29]。Liu Yi等[30]觀察應用針藥結合治療抑郁癥，結果顯示針刺組抗炎因子 IL-4、IL-10 的含量明顯高于藥物組，而且其抑郁評分明顯降低。帕金森病和抑郁癥都與炎癥反應相關，而針刺能夠通過多種途徑作用于炎癥介質達到抗炎目的，這說明針刺或許可以通過調控患者的炎癥介質來實現對帕金森抑郁的治療作用。

1.8 改善睡眠障礙 帕金森病患者的睡眠障礙也會增加其抑郁傾向，睡眠質量較差的帕金森患者伴發抑郁的可能性更高。應用序貫療法治療抑郁的研究中發現，在抑郁人群中，不寐的發病率可高達84.7% 。失眠與抑郁密切相關，盡管迄今為止，失眠與抑郁之間的因果關系尚未得到證實，但失眠已成為抑郁癥致殘的重要原因[31]。失眠作為針刺治療的優勢病種，有大量動物實驗研究及臨床試驗研究證實，針刺可以改善帕金森患者影響睡眠的運動癥狀，如不安腿綜合征，可以提高睡眠質量，從而緩解抑郁癥狀，減少帕金森患者抑郁的發生。

2 取穴思路探析

2.1 按解剖生理就近取穴 作為神經退行性病變，帕金森抑郁的致病機制如多巴胺、5-HT和NE的分泌、神經營養因子、神經內分泌系統等與大腦中樞神經功能密切相關，根據神經生理解剖理論，針刺頭部腧穴，可內應靜息態大腦功能網絡，調節該網絡系統的功能。此外，針刺頭部腧穴還可以提高大腦供血量，改善大腦的血液循環，從而起到治療作用。焦氏頭針療法根據生理解剖理論，以大腦皮層的功能部位在頭皮上的投影來定義其刺激區：在患者頭皮相應的刺激區域用針刺刺激，在帕金森的臨床治療中取得了可觀的療效。1996年，根據解剖部位，由雙側風池、完骨、天柱以及啞門組成的“顱底七穴”首次被提出，顱底七穴，位于顱底，可直達病所，應用于帕金森抑郁的治療。莊禮興教授“調神針法”臨床治療帕金森抑郁也是以頭部腧穴百會、四神聰、印堂以及神庭為主，在臨床上行之有效[32]。

2.2 調腸健腦 現代醫學“腦腸軸”理論認為，腸道菌群失調與帕金森抑郁患者大腦中的病理改變互為因果，腸道癥狀屬帕金森的前驅癥狀之一，通過針刺“調腸”不只是治療帕金森抑郁，對于其前驅預防和病程控制更是意義重大，天樞、足三里和上巨虛等胃經腧穴可改善腸道菌群的多樣性，增加有益菌群的含量，調節帕金森抑郁患者胃腸功能，通過“腦腸軸”上行途徑調節腦功能，即“調胃腸以健腦”。

2.3 神經節段支配理論 神經節段支配理論認為具有“單元穴”屬性的天樞和具有“集元穴”屬性的上巨虛可共同調節腸神經系統（ENS）功能，ENS 功能正常則神經元功能、神經遞質分泌正常，從而促進腸道功能恢復正常和腸道菌群保持穩態[33]。此外，根據神經節段支配理論，C2支配枕部皮膚和頭部運動肌群，T10支配臍平面，據此針刺也可選取C2夾脊穴和T10夾脊穴，調節腦腸軸。

3 小結

帕金森抑郁目前的臨床針刺治療主要以中醫基礎理論和針灸學理論為指導，參考中醫學顫證和郁癥的合病范疇來取穴。顫證以虛風內動、神機失司或痰熱風動、上擾腦神為病機，治以柔肝息風、寧神定顫，選取四神聰、百會、風池、合谷、曲池、太沖、陽陵泉為主穴；郁癥以氣機阻滯、臟腑陰陽氣血失調為病機，治以調神疏肝、理氣解郁，選取百會、印堂、神門、太沖、內關、膻中為主穴；中醫通過陰陽五行，臟腑氣血來辨證取穴，傳統針灸學的這種聯系觀雖然重視整體觀念，以整體觀為基礎，但缺乏對局部、對子系統的精細認識，因此現代針灸需借助現代醫學的機制研究，進一步明確針灸機理，明確相關分子生物學機制，另一方面也可以結合中醫理論創新診療思路及取穴思路，臨證時不必局限于針灸治療顫證和郁癥的治法和選穴，應結合針刺治療帕金森抑郁的機制，在原有理論取穴的基礎上，根據神經生物學理論、心理學理論、中醫基礎理論、經絡學說選穴，選擇配穴應注意調節腸道菌群，調腸健腦，按照解剖部位就近取穴，刺激多巴胺分泌，減少多巴胺神經元的凋亡、調節5-HT的代謝水平、提高去甲腎上腺素（NE）水平、刺激神經營養因子、調控神經內分泌系統、緩解炎癥反應、改善睡眠障礙。

目前，帕金森抑郁的致病機制仍不明確，但是已經能夠證明帕金森抑郁與多種因素有關，針刺可通過調節這些因素治療帕金森抑郁，但是不同腧穴作用特點不同，未來研究或許可以致力于對特定腧穴的研究，觀察針刺不同腧穴對致病機制的調節作用，明確腧穴的作用機制，以尋找更優的取穴治療方案，從而提高療效。