超聲睫狀體成形術治療青光眼的臨床應用新進展

苗 壯，徐正東，楊 月

0引言

青光眼是一組與眼壓升高有關的以視網膜神經纖維萎縮、視盤凹陷和視野缺損為主要特征的眼病，是全球首位不可逆性致盲眼病。根據世界青光眼協會(WGA)調查顯示，預計2040年全球青光眼患者將達到1億1100萬人[1]。《中國青光眼指南(2020年)》指出中國青光眼患者約占全球總量的1/4，是世界范圍內青光眼相關視覺損傷最為嚴重的國家[2]。而青光眼的治療主要有藥物、激光和手術治療。藥物和激光治療安全有效但有一定的局限性，手術治療可以進一步突破藥物和激光的局限性，但臨床尚有很多并發癥。超聲睫狀體成形術(ultrasound cycloplasty,UCP)作為一種非侵入性的手術方式在近年來進入眼科專家的視野，因其相關設備2017年才在我國獲得上市許可，目前國內相關研究報道相對較少。本文旨在歸納分析近年來國內外相關研究文獻，探討高強度聚焦超聲睫狀體成形術治療青光眼的有效性及安全性，為該技術在青光眼的治療方面提供臨床參考。

1 UCP的由來

UCP源自高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound,HIFU)的應用。HIFU可以使治療區域內的組織發生凝固性壞死，同時對處于聚焦治療區域外的組織不產生或只產生很小的影響，且超聲對非透明組織具有一定的穿透能力。它是一種將超聲能量聚焦于體內靶區的非侵入性的選擇性組織技術[3]。

1952年HIFU作用于離體小牛眼晶狀體，誘發白內障，是HIFU與眼科相關的最早記錄[4]，由此提出HIFU可以選擇性破壞眼內特定組織的說法。基于該記錄，眼科領域進行了相關動物實驗研究，逐步發現HIFU可導致局限性的睫狀體破壞[5]，其眼壓下降程度與超聲治療的劑量具有一定的相關性[6]，后續技術逐漸改良[7-8]，HIFU在眼科應用時對眼部組織損傷范圍進一步局限可控，且眼壓控制明顯，術后并發癥發生率降低[9-10]。第1臺HIFU治療設備Sonocare CST-100(Sonocare公司，美國)于1988年獲得美國食品和藥物管理局的上市批準[11]，后因設備笨重且操作復雜，逐步被市場淘汰。而超聲青光眼治療儀(EyeOP1)是在第一代基礎上進行改良[12]，由法國EYE TECH CARE公司2008年進行研制，2011年在歐洲臨床應用，2017年在中國獲得上市許可，用于青光眼的降眼壓治療。其無切口、可量化、精準聚焦的優勢，成為近年來青光眼治療研究的熱點。

2 UCP的組成及操作

UCP設備由控制臺和EYEEOP PACK一次性耗材(包含治療探頭和定位環)組成，探頭包含6個柱狀傳導器，可產生6個超聲波波束，作用于不同的聚焦區。術前通過UBM、AS-OCT、IOL Master等對“白到白”及眼軸長進行測量，測量結果通過電腦軟件分析，選擇對應的探頭型號(11mm/12mm/13mm)。術前設定所有參數：包括頻率、能量、激活的傳感器數目等[13]。患者仰臥位，在外科無菌操作下，采用球周或球后麻醉，用定位環固定眼球，啟動負壓系統，在定位環內插入探頭，在水浴(無菌平衡鹽溶液或生理鹽水)下進行，全程保持負壓的穩定性[14]。治療開始后換能器以順時針方式依次激活，每個治療扇區最高持續8s。根據腳踏控制治療時間，每個扇區之間有20s的暫停，扇區之間完全自動轉換[15]。整個治療過程3～5min，術后使用非甾體類抗炎藥或聯合糖皮質激素和抗生素，使用頻率和持續時間視情況而定。

3 UCP的作用原理

UCP通過非侵入方式HIFU技術作用于睫狀體，目前其作用原理主要流行兩個理論[12,14,16]：(1)消融睫狀體上皮細胞層，使睫狀體部分萎縮，從而減少房水的產生；(2)HIFU可導致鞏膜變薄，在睫狀體內、睫狀體與鞏膜之間以及脈絡膜與鞏膜之間產生液性腔隙，開放葡萄膜鞏膜通道，增加房水的外流，從而達到降低眼內壓。目前兩項理論均有研究支持，但具體哪種機制占有主導地位，尚未有統一的定論。

4 UCP的適應證及有效性

2017年我國在超聲青光眼治療儀(EyeOP1)批準上市時，將適用范圍明確為醫療機構中藥物和手術不能控制眼壓的青光眼。《中國青光眼指南(2020年)》[2]將UCP列為新生血管性青光眼可選擇的手術方式之一。目前國內外臨床研究中UCP在治療各種類型青光眼中均表現出較好的降眼壓效果，但類型不同、分期不同其應用療效仍然存在差異：楊叢叢等[17]，Giannaccare等[18]研究均發現，UCP對閉角型青光眼的降眼壓效果最明顯，優于對開角型青光眼的降眼壓效果，而對繼發性青光眼(新生血管性青光眼、色素性青光眼)的降眼壓效果最差[19-21]。而在青光眼分期中，Aptel等[22]提出比起對晚期青光眼患者的治療效果，UCP更適用于高眼壓癥、早期或中度青光眼患者的治療。

Giannaccare等[21]在2019年納入47例49眼進行分析，平均眼壓降低率排序為閉角型青光眼11眼(41%)，開角型青光眼24眼(28.5%)、新生血管性青光眼5眼(20.5%)和剝脫性青光眼9眼(18.3%)；而其在2017年對30眼(16眼開角型青光眼，10眼閉角型青光眼，4眼新生血管性青光眼)的研究中，則得出閉角型青光眼的眼壓降低率最高，新生血管性青光眼次之，開角型青光眼眼壓減低最少的研究結果。Hu等[23]研究發現，手術成功率閉角型青光眼15眼(80%)，開角型青光眼9眼(55.6%)、外傷性青光眼4眼(50%)和新生血管性青光眼24眼(29.2%)。而Hu等的研究中POAG組(17.7%)眼壓降幅低于NVG組(18.6%)，與Giannaccare等[18]2017年的研究結果一致。以上研究結果的不同，與樣本量較小、樣本量偏差有一定關系，也可能與術前眼壓基線值有關——Hu等研究中NVG組的術前眼壓均值(41.77±11.11mmHg)明顯高于POAG組(37.84±9.2mmHg)，與Giannaccare等此前的研究結論相互印證，即UCP治療中術前眼壓值較高的患者，術后眼壓降幅更大。Zhou等[24]在研究中將納入病例分為NVG組(12眼)和非NVG組(13眼)，進行UCP治療為期12mo的隨訪，NVG組IOP平均值從術前39.6±5.1mmHg顯著降低至29.0±11.9mmHg，降幅26%，在非NVG組中，則從39.8±7.2mmHg顯著降低到25.9±10.9mmHg，降低35%，在第3mo隨訪時非NVG組的平均IOP低于NVG組(P≤0.05)。對閉角型青光眼的治療效果較好，可能與UCP治療可導致鞏膜變薄，開放房水通道的作用原理相關；而對新生血管性青光眼效果較差，可能與其治療后睫狀上皮損傷，血水屏障破壞，血漿蛋白泄漏，房水黏度增加，房水流出減少，炎癥因子刺激小梁網腫脹，可能會進一步阻塞房角有關。以上現有結果與作用機制基本一致。

Leshno等[25]專門針對中度開角型青光眼15例，進行了為期2a的研究，治療有效率為87%，為納入文獻中有效率最高的報道；而國內文獻研究中單純針對新生血管性青光眼[26-27]及晚期青光眼[28-29]的研究，依然取得良好的治療效果。但此類針對性的研究納入樣本量均較小。因此，在適應證的選擇上，UCP依然可以考慮廣泛適用于各種類型的青光眼治療。我們在未來的臨床和實驗研究中，應該考慮更多樣本、更多類型及分期的對照性研究，以便為將來在適應證的選擇和個體化治療方案的制定上提供參考。

此前國內學者潘政等[30]、葉聰等[31]已對UCP國內外文獻進行了綜述分析，我們在此基礎上，納入近年來國內外相關研究文獻33篇[14,17-29,32-50](國外期刊25篇，國內期刊8篇)，對UCP治療青光眼的有效性及安全性進行統計分析。本次納入的文獻研究中，多將UCP治療有效的評價標準設為手術成功率，手術成功率中主要是對目標眼壓的控制：術后眼壓>5mmHg，且眼壓下降幅度與術前基線相比≥20%；而有的學者則提出更高的目標眼壓標準，如Mastropasqua等[32]將眼壓降到術前的1/3視為有效標準；楊叢叢等[17]、趙文鳳等[29]認為術后3mo不用降眼壓藥物或者只用1種降眼壓藥物使患者眼壓≤21mmHg或者術后眼壓下降幅度≥30%才為手術成功。Torky等[20]認為術后眼壓>5mmHg且眼壓降幅達30%才可判斷手術有效，并在Phaco聯合UCP治療白內障合并開角型青光眼的研究中[33]，將有效標準進一步規定為5mmHg<術后眼壓<21mmHg，眼壓降幅≥20%，沒有額外的降眼壓藥物或青光眼手術。有無輔助降眼壓用藥是一些研究中的參考標準[33-36],而國內學者進一步將疼痛癥狀等級評分作為重要術后評判指標[37-39]。涉及文獻中降眼壓用藥數量及疼痛癥狀等級評分均在術后減少，對改善青光眼患者的生活質量，完善人性化診療具有深刻的意義。

目前現有研究中，青光眼的類型和分期不同會導致有效率的差異性，已在上述進行討論；另外，超聲探頭暴露時間和治療扇區的不同也是影響治療效果的重要因素。國外研究多集中于單次探頭治療時間的不同(3s/4s/6s/8s/10s)，Mastropasqua等[32]發現6s組(38.7%)比4s組(30.1%)眼壓降低率更高(P<0.001)，認為超聲暴露時間的延長可以進一步誘導鞏膜結膜結構的改變，加強房水引流，從而更有效地降低眼壓；Giannaccare等[18]研究設置4、6、8s組的對比，表示超聲暴露時間延長，降眼壓效果明顯，安全性不會降低；而Deb-Joardar等[40]則用8s和10s組作對照，指出兩組的降低眼壓的有效性無差異，但10s組的前房炎癥反應更重。而在國內，統一采用8s單次暴露時間進行治療，主要區別在于扇區的選擇(6、8、10扇)，Hu等[23]對6扇區和8扇區治療的分組比較中，發現8扇區的降眼壓效果在早期優于6扇區治療效果，但3mo后兩組降眼壓的效果則無明顯差異。Wang等[39]在研究中明確按照基線眼壓進行扇區的選擇，6扇區為眼壓≤30mmHg，8扇區為眼壓>30mmHg，10扇區為>40mmHg，這也是目前國內UCP臨床應用扇區常用的選擇標準，不同扇區的選擇也許可以滿足目標眼壓降低的精準控制。

但值得注意的是，中國青光眼指南(2020年)[2]公布了最新的目標眼壓標準，對于新確診的青光眼患者：如早期青光眼，目標眼壓應低于21mmHg且至少降低20%；而中期青光眼的目標眼壓應降至18mmHg以下，降低幅度至少30%；對于更晚期青光眼，目標眼壓可能需要更低。按照這個標準，目前研究的有效率設定相對來說不夠嚴格，這也是我們在日后研究過程中應該加強的。另外需要我們注意的是，目前關于UCP治療的隨訪研究多為3～12mo，有的學者提出術后眼壓在1mo時降眼壓效果最為明顯，隨著時間推移眼壓逐漸回升[26],有的則認為3mo后降眼壓療效顯著[17,29]，甚至隨著時間推移降眼壓效果逐漸明顯[29]，Rouland等[43]在最新研究中，針對104眼進行了一項為期3a的隨訪，36mo時IOP從27.6±8.9mmHg顯著降低至17.0±6.8mmHg，眼壓降幅下降33%(P<0.005)，且局部用藥數量減少(從術前3.0種降至術后2.8種)，這提示UCP治療可能具有長期的治療效果，但我們仍需要大樣本的相關研究來支持這一結論。

5 UCP治療青光眼安全性

現有報道普遍認為，UCP治療操作簡單快捷，且具有可重復性，安全性較高。耿麗娟等[37]將UCP治療與睫狀體冷凍術治療后的患者進行對照，Graber等[44]將UCP治療與激光光凝術治療后的患者進行對照，UCP治療的并發癥發生率均更低，Giannaccare等[21]認為其可以降低傳統并發癥，主要與其作用機制有關，即可使高眼壓者眼壓降低更多，對低眼壓者減低更少。近年來研究者對并發癥的考察和研究更為全面，我們將這些文獻報道過的所有并發癥及發生例數(1309眼)綜合分析后，UCP的術后并發癥按照發生頻率從高到低分別為：結膜充血(28.88%)、前房炎性反應(26.74%)、淺表點狀角膜炎(11.23%)、術中或術后眼痛(7.26%)、輕度瞳孔散大(4.97%)、鞏膜變薄(4.13%)、結膜下出血(3.74%)、結膜水腫(2.83%)、角膜潰瘍(2.29%)、視力下降超過2行(2.37%)、一過性眼壓升高超過基線水平10mmHg(1.53%)、角膜水腫(1.53%)、低眼壓(1.38%)、角膜KP(1.15%)、結膜糜爛(0.99%)、黃斑水腫(0.84%)、異物感(0.69%)、鞏膜印記(0.46%)、喪失光感(0.38%)、角膜混濁(0.38%)、脈絡膜脫離(0.38%)、鞏膜環阻塞充血(0.23%)、瞳孔不規則(0.23%)、散光(0.23%)、前房積血(0.23%)、瞳孔異位(0.15%)、虹膜前黏連(0.08%)、虹膜后黏連(0.08%)、單眼復視(0.08%)。并發癥大多在術后30d內自行或經治療后恢復，未出現眼球萎縮的報道。其發生頻次規律與葉聰等[31]歸納研究基本一致，但由于近年學者對并發癥的觀察和研究更為細致，本文列舉的并發癥種類相對更多。其中脈絡膜脫離在4篇研究[19,40,45,47]中均有發生，多與術后低眼壓有關，而黃斑水腫的發生多認為與前房炎癥反應有一定的相關性，瞳孔的變化可能與鞏膜皺縮、前房炎癥有關，而術后視力障礙機制不明確，推測可能與瞳孔的變化有關。Pellegrini等[46]針對前房炎性反應進行了前房房水閃輝值的測定，認為房水閃輝值與前房深度呈負相關，并且在術后1d迅速達到最高峰后逐漸下降，在術后3、6mo的測量值則恢復至術前水平，Morais Sarmento等[47]納入的13例14眼晚期青光眼患者中，4例(28.57%)進行了UCP的重復治療，平均治療時機為8.1±3.95mo，這些研究為選擇UCP重復治療的時機提供了參考。De Gregorio等[48]、Florent等[49]也認為UCP的重復治療安全有效。值得注意的是，鞏膜印記和鞏膜環阻塞充血被視為罕見并發癥，由Zhou等[24]在研究中提及，與過往其他學者所論不同，其認為鞏膜印記和鞏膜環阻塞充血并不等同于鞏膜變薄，觀察中未見明顯的鞏膜厚度改變，只存在鞏膜部分結構稀疏。而針對并發癥中的散光問題，Marques等[35]發現雖然UCP治療與角膜散光的增加相關，然而對總屈光散光的影響并不那么明顯，而其在最新報告[50]中報道了5例患者術后喪失光感，其中1例為白塞氏病患者眼部炎癥明顯合并嚴重低眼壓，這無疑提示我們應該加強對視力的關注，進一步完善病例的納入與剔除標準。

6小結

UCP治療青光眼的有效性和安全性已在國內外研究中被逐漸證實，但仍有許多問題亟待解決。關于UCP降眼壓機制方面，兩種理論各有研究依據，而根據上述研究總結，消融睫狀體上皮細胞層減少房水分泌為多數研究結果所支持，鞏膜變薄的論點存在結果上的分歧[24]，因此對于作用機制的明確，仍需開展大量多樣本動物及臨床實驗。此外，關于UCP有效性的評價，基線眼壓的降低幅度、疼痛癥狀等級評分、術后降眼壓藥物的減少等觀察指標方面我們需要更為統一和嚴格的標準。目前國內相關臨床研究納入樣本例數較少，隨訪期較短。UCP重復治療的時機、多次治療后的有效性及安全性，相關的針對性觀察基本空白，未來多中心、大樣本、長期隨訪的臨床研究還需要進一步開展。