基于“肺與大腸相表里”探討調節“腸道微生物組”對糖尿病肺損傷的影響＊

邰 賀，李順民，陳劍平，3，魯宇軒，孟憲生＊＊，姜曉琳

（1.遼寧中醫藥大學藥學院 大連 116000；2.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院 深圳 518033；3.深圳市中醫院深圳市醫院中藥制劑研究重點實驗室 深圳 518033；4.首都醫科大學基礎醫學院 北京 100069；5.遼寧中醫藥大學中醫臟象理論及應用教育部重點實驗室 沈陽 110847）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）發病率逐年升高，在一些發展中國家尤其明顯，DM患者同時出現血糖及血脂代謝異常進而導致靶器官受損，微血管病變是相關靶器官受損的病理學基礎，糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）與 糖 尿 病 腎 病（diabetic kidney disease，DKD）是最為受到關注的兩個靶器官[1-3]。肺作為一個毛細血管豐富的臟器，是糖尿病重要靶器官，臨床研究顯示糖尿病患者肺功能較健康人明顯降低[4-5]，但是在防治糖尿病相關并發癥的過程中，很少有人關注肺損傷。隨著腸道微生物組成為研究的熱點，腸-肺相關性的理論越來越得到更多人的重視。肺與腸均參與了機體能量代謝與吸收的過程。腸道微生物組穩態失衡導致腸粘膜通透性增加、腸道內免疫應答改變，進而導致1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM）的發生。此外腸道微生物組穩態失衡還能引起葡萄糖、脂肪等的代謝異常，誘導炎癥反應而導致胰島素抵抗，進而發生2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）[6]。因此，腸-肺相關性的理論在防治糖尿病肺損傷中應該有進一步的指導意義，這與“肺與大腸相表里”的中醫理論不謀而合，且該理論已在中醫臨床中得到廣泛的應用，且取得了較好的臨床療效，特別是在本次新型冠狀病毒肺炎的治療中發揮了重要的作用[7]。本文圍繞中醫藏象理論，基于“肺與大腸相表里”來探討通過調節腸道微生物組對糖尿病肺損傷進行治療，對中醫理論內涵起到了進一步豐富及其完善的作用，同時在臨床工作中有著很好的指導性作用。

1 “肺與大腸相表里”理論分析

1.1 理論來源

“肺與大腸相表里”首次出現在《靈樞·本輸》中的“肺合大腸，大腸者，傳導之腑”與《靈樞·經脈》中的手陽明大腸經與肺手太陰經的絡屬關系，文中講到“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡大腸，上膈屬肺……，大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……下膈，屬大腸”，《醫經精義》里提到“大腸之所以能傳，以其為肺之腑”。可以解釋為肺與大腸一臟一腑，相互為用，肺為表，腸為里，為“肺與大腸相表里”理論奠定了基礎。《素問》中有言“天氣通于肺”，肺的節律性吸氣（吸入清氣）與呼氣（排出濁氣），機體內外氣體交換，通過氣的升降出入，實現人體的新陳代謝。同時，又有“大腸者，傳導之官，變化出焉”，大腸的傳導動力來源于肺的肅降，肺氣下達，大腸才能傳導，此外《醫經精義》也提到大腸的傳導功能，需要靠肺來維系。《中西匯通醫經精義》中說到“凡大腸之病皆從肺來……大腸為傳導肺氣之府也”。且就臟腑位置而言，《靈樞》里提到肺位于上部，大腸在下部，上部為陽（表），下部為陰（里），因此肺為表，大腸為里。

1.2 臨床應用

“肺腸同治”法的理論依據是“肺與大腸相表里”，肺臟與大腸腑，病理生理相互影響、相互作用，兩者的平衡狀態決定人體的健康，腸病及肺[8]，肺病及腸[9]、肺腸同治[10]。根據《傷寒論》中所提到的“病人大小便不利，大便乍難，時有微熱，喘冒不能臥，有燥屎者也，宜大承氣湯”，可以解釋為：熱離腸去，腸通暢，肺氣自降，可平喘，即上病下治，臟病腑治。也有研究表明：基于“肺與大腸相表里”這一理論，在臨床治療呼吸系統疾病時，兼顧治療大腸，能很好的提高臨床療效[11]。此外在微生物學角度也證實：通過調節腸道微生物，使微生物達到穩態，進而提供一個好的腸道環境，更有利于機體功能的調節，從而也促進了呼吸道微生態的調節，從而用來治療慢性阻塞性肺疾病[12]。因此在“肺與大腸相表里”的理論支持下臨床工作者采取“肺腸同治”將具有重要的臨床意義。

2 肺腸生物相關性

2.1 肺-腸發育同源性與免疫相關性

在胚胎發育階段，肺腸就具有同源性，且均由前腸發育而來，因此兩者的黏膜免疫具有一定的同源性。研究顯示在高氧狀態下，肺和腸黏膜的免疫因子含量具有同源性[13]，與此同時通過基因圖譜檢測發現，在胚胎發育期，肺腸基因具有同步性[14]。也有研究發現胚胎發育階段，肺腸的T淋巴細胞亞群具有同步性[15]。肺與腸道均為機體與外界相通的器官，均有重要的免疫屏障功能，肺腸黏膜免疫是肺與腸道之間的溝通橋梁，形成肺腸網絡，有學者通過對慢性阻塞性肺疾病患者（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）采取益生菌干預，發現益生菌在改善患者的腸道黏膜屏障的同時，也改善了患者的肺內炎性反應[16]。

2.2 腸道-呼吸道微生態組的神經系統、內分泌系統聯系通道

腸道與肺進行相互作用是靠神經系統維系的，腸道菌群是依賴于神經系統發揮作用的，因此神經系統也是腸-肺微生態的重要通道[17]。也有學者發現，經補益肺氣治療的患者能通過改善腸神經功能的興奮性而恢復胃腸蠕動力，腸道菌群失衡也得以恢復[18]。肺（臟）腸（腑）之間相互影響、相互制約，互為統一，通過大鼠研究顯示，肺病大鼠肺部與腸道均出現相關蛋白改變，同時伴有腸道菌群失調[19]。也有研究通過建立獼猴感染肺炎鏈球菌模型，發現肺部分泌的激素可導致腸道菌群失調[20]。因此我們可以認為肺腸的神經與內分泌系統相互聯系，腸道菌群能通過神經與內分泌通道與肺產生聯系。

3 腸道微生物組與糖尿病的關系

3.1 腸道微生物組穩態失衡誘導血糖代謝異常

糖尿病是一種常見的代謝疾病，發病原因復雜，目前認為飲食習慣是重要原因，而飲食習慣可以直接影響腸道微生態。T2DM患者存在腸道微生物穩態失衡，在機體能量物質的吸收及其體內代謝過程中，腸道微生物發揮著非常重要的作用，主要表現為腸道微生物具有分泌消化酶的功能，這些消化酶能使食物中的多糖轉化為小分子的葡萄糖與其他單糖[21]。腸道微生物穩態可以看成是腸道菌群與人體建立的一個動態平衡狀態，而這個動態平衡狀態受多種因素（飲食、生活方式、環境）的影響，DM發生與發展同時也受到多種因素（飲食及其遺傳等）的影響。腸道微生物穩態失衡導致腸道黏膜免疫功能異常，使腸道黏膜通透性升高，而腸道發生免疫應答異常參與了糖尿病的發生[22-23]。

3.2 腸道微生物組穩態失衡導致腸屏障功能損傷

腸道黏膜屏障在保護腸道病理性損傷方面具有重要作用。杯狀細胞具有分泌粘液的功能，所分泌的粘液其具有很強的抗菌作用，清除腸道致病菌。腸道微生物組穩態失調可以導致腸粘膜通透性升高（俗稱“漏腸”），腸道絨毛破壞，進而影響腸粘膜細胞間連接（腸粘膜細胞間連接主要有緊密連接、縫隙連接、粘附連接及橋粒等，以緊密連接最為重要），細胞間的緊密連接（主要有3種緊密連接蛋白：封閉蛋白、ZO-1、Claudin-1）受損進而導致革蘭陰性菌所釋放的脂多糖進入體液循環，進而促進機體內抗原-抗體反應，導致免疫系統被激活，進而出現慢性炎癥反應，降低胰島素受體功能作用，進一步使其分泌更多的胰島素，發生胰島素抵抗（insulin resistance，IR），進而發生DM[24]。此外，有研究顯示T2DM患者腸道微生物組失衡導致腸道粘膜屏障功能降低，毒性物質進入血液會導致肺毛細血管肺毛細血管通透性降低進而導致肺功能受損，腸道粘膜與肺泡上皮存在免疫學的同源性，進而導致肺泡上皮受損，且IgA在其發揮了重要的作用，大大影響肺功能，但是腸道微生物如何調控肺功能具體機制還需要進一步的探討[25-27]。

3.3 腸道微生態穩態失衡導致內毒素血癥進而導致炎性反應（非特異性）發生

腸道黏膜屏障破壞后導致內毒素入血，進而導致慢性炎癥持續狀態，這一過程是導致糖尿病發生的關鍵[28]。腸壁通透性增加而使脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活非特異性炎癥反應，因此可以將LPS看成是慢性炎癥的啟動因素，也被成為“代謝性內毒素”[29-30]，這也是導致糖尿病發生的原因之一。

3.4 腸道微生物組穩態失衡導致糖尿病的中醫病因

3.4.1脾（胃）與腸道菌群

《素問·經脈別論》：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行。”《靈樞·五味篇》云：“水谷皆入于胃，五臟六腑皆稟氣于胃……谷氣津液已行，營衛大通，乃化糟粕，以次傳下。”脾胃為后天之本，氣血生化之源，與水谷精微的消化吸收及其排泄密切相關。脾胃之氣下行，以潤大腸之氣，行氣于大腸，以次推動大腸之氣傳導糟粕。脾胃之氣受損，腸道傳導功能失調，痰濁、瘀血等毒性產物蓄積，導致腸道微生物組穩態失衡，引發糖尿病[31]。

3.4.2腎與腸道菌群

腎是先天之本，水火之宅，具有調節陰陽的功能。腎為水臟，五臟之陰液皆匯集于腎。大腸居于前，腎臟居于后。腎陰前達，滋潤大腸，便于傳導糟粕。腎陽溫化大腸，使糟粕形成便形。腎陰虛，濡養腸腑功能降低，導致腸道津液虧損，從而誘發腸道微生物組穩態失衡，此外腎氣受損，腸內毒素排泄受阻，進一步促使菌群失衡，進一步促進DM的發生及其發展。腸道菌群失衡后可以導致腸腑泌清別濁功能受損，使痰濁、瘀血等毒性產物返歸腎臟，損傷腎氣，形成惡性循環[32-33]。

3.4.3肝與腸道菌群

《素問·經脈別論》：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋。”肝主疏泄，調暢氣機，唐容川在《血證論·臟腑病機論》論述肝氣疏泄對大腸之作用失調引起腹泄時寫道：“木之性主于疏泄。食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化。設肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲瀉中滿之證在所不免。”肝氣疏泄作用于大腸，使其機樞和調，血氣通暢，糟粕糞便能順利地排除。這與Marshall提出的“腸-肝軸”學說相吻合[34]。如肝疏泄功能異常，則糟粕不能順利的排除，痰濁、瘀血等毒性產物蓄積，導致腸道微生物組穩態失衡，引發糖尿病。

3.4.4肺與腸道菌群

《素問·經脈別論》：“食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈，脈氣流經，經氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛，毛脈合精，行氣于腑。”《素問·靈蘭秘典論篇》：“大腸者，傳道之官，變化出焉。”肺氣下達，行氣大腸：大腸與肺相表里，以經絡相連，以氣相通。肺氣通過呼吸，其氣下降，行氣于大腸，有節奏地推動糟粕沿大腸管道向下傳導，唐容川在《醫經精義·臟腑之官》道：“大腸之所以傳導者，以其為肺之腑，肺氣下達，故能傳導。”肺氣虛，宣發肅降無力，大腸傳導功能失常，痰濁、瘀血等毒性產物蓄積，導致腸道微生物組穩態失衡，引發糖尿病。現代醫學研究顯示，呼吸系統與腸道均具有黏膜屏障，存在大量微生物定植，具有免疫與營養功能[35]。應用現代紅外熱成像技術，肺病可以顯示出腸道微生物穩態失衡的病證，腸道微生物穩態失衡也能影響肺病[36]。

4 糖尿病與肺損傷

4.1 糖尿病肺損傷的西醫研究

肺作為一個毛細血管豐富的器官，也是糖尿病的重要靶器官。其主要是肺內微血管病變，但是目前具體發病機制仍不明確，且缺乏明確的診斷標準（主要依據肺功能、影像學檢查）。目前評價糖尿病肺損傷的主要標準使肺功能參數：一氧化碳彌散量（DLCO）、肺總量（TLC）、一氧化碳彌散量與肺泡通氣量之比值（DLCO/VA）、用力肺活量（FVC）[37]。在糖尿病的早期階段就出現肺功能降低，且與糖化血紅蛋白（HbAlc）呈負相關[4,5,38]。動物實驗結果顯示：糖尿病大鼠存在肺泡毛細血管及基底膜增厚，甚至出現肺泡纖維化，最終導致肺泡塌陷[39]。目前認為糖尿病患者體內氧化與抗氧化物質失衡[40]及炎性因子升高[41]是肺泡損傷及纖維化的主要原因。

4.2 糖尿病肺損傷的中醫研究

祖國醫學中無糖尿病肺損傷的病名，但根據其對應的氣喘、咳痰、口渴多飲等臨床癥狀，可以認為屬于“上消、肺消”的范疇，其病機主要是氣陰兩虛為本，燥熱內結和瘀血阻絡為標。肺消的臨床癥狀主要表現為：口渴、食量增加（也可能是略微減少或者不變）、口舌腐爛、面紅虛浮、咽喉腫痛、氣喘痰嗽等，這與T2DM中表現的“熱”證相吻合[42]。元·張子和《儒門事親·三消論》說：“夫消渴者，多變聾盲、瘡癬、痤痱之類”，“或蒸熱虛汗，肺萎勞嗽”。這與我們臨床常見到的糖尿病患者出現肺結核、肺炎等肺部疾病的可能性高于非糖尿病患者也相吻合[43]。

5 干預治療方案

5.1 西醫治療方案

在臨床治療中采取“肺腸同治”的治療方案，取得了較好的臨床療效，腸道菌群可看做是肺腸之間的橋梁，可把菌群視為治療的靶點，有研究顯示腸道合法能通過改善腸道菌群失衡來糾正過敏性哮喘大鼠的肺組織炎性因子失衡狀態[44]。此外通腑肅肺方能通過改善腸道菌群失衡來治療急性加重期的慢性阻塞性肺疾病[45]，證實治療肺部疾病可通過調節腸道菌群來實現。目前對于糖尿病的治療，也以菌群為靶點進行治療，研究證實二甲雙胍能通過改善腸道菌群失調而改善血脂代謝[46]，此外韓雨薇等[47]研究發現，小檗堿配伍水蘇糖能顯著改善胰島素抵抗，上調腸道內雙歧桿菌及乳酸桿菌。張磊藝等[48]研究發現，銀杏葉提取物可能通過升高糖尿病大鼠腸道內腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌等，從而發揮調節脂質代謝的作用。但目前針對糖尿病肺損傷的調節腸道微生態穩態失衡方面還未有報道，也是我們今后需要去研究解決的問題。

5.2 中醫治療方案

消渴的治療，《醫學心悟·三消》：“三消之癥,皆燥熱結聚也。大法治上消者,宜潤其肺,兼清其胃,二冬湯主之；治中消者，宜清其胃，兼滋其腎，生地八物湯主之；治下消者，宜滋其腎兼補。其肺，地黃湯、生脈散并主之。夫上消清胃者，使胃火不得傷肺也；中消滋腎者，使相火不得攻胃也；下消清肺者，滋上源以生水也[49]。”可見，肺消的治療，必須兼顧中焦脾胃，而調節中焦脾胃，則是改善腸道菌群的有效方法之一，這也是我們提出通過改善腸道微生物組穩態來治療糖尿病肺損傷的有力支撐。

6 小結與展望

課題組前期實驗表明，早期T2DM患者存在小動脈RI升高，出現痙攣性改變。此外氧化物質濃度升高、抗氧化物質降低，與患者肺功能參數負相關，因此可以通過球后動脈RI來預測患者肺功能改變及其發生DR及DKD的幾率（15年），而傳統的HbAlc僅僅代表3個月左右的血糖情況。從中醫理論說，T2DM“熱”證及其肺消中的“熱”證密切相關。糖尿病患者存在全身微血管病變，而中醫辨證理論證實一個整體觀理念，我們可以今后可以充分發揮中醫特點，針對糖尿病進行整體性治療，而我們沒有圍繞腸道微生物進行研究，目前已經有研究基于肺與大腸相表里的“腸病及肺”動物模型進行制備[44]，這些均為我們今后的研究提供了依據。

終上所述，“肺與大腸相表里”是中醫理論的重要內容，而“肺腸同治”具有很好的臨床應用價值，具有很強的現代內涵及研究意義。基于“肺腸同治”理論，通過調節腸道微生態治療糖尿病肺損傷，是中醫整體觀念的具體體現，也是腸腑與肺臟互為統一、相互關聯（通過神經、內分泌等相聯系）具體表現。通過這一理論來干預糖尿病肺損傷，進一步體現了腸道與肺同源性的觀點。我們今后將圍繞這一方案開展一系列的研究，以更好的豐富中醫理論內涵，用現代醫學理念研究中醫治療，為廣大醫務工作者治療糖尿病肺損傷提供一定的理論基礎。