牙周病與缺血性腦卒中的相關性研究進展

馬少叢 張志勇 劉永紅

牙周病是一種慢性細菌感染性疾病，其在人群中的發病率為 20%～50%[1]，牙周病會破壞牙周軟硬組織，導致牙齒松動脫落，我國很大一部分成年人都是因此而失牙，也是危害人類牙齒和全身健康的主要口腔疾病，一旦發現應早做治療[2]。腦血管疾病(cerebro vascular disease)作為危害中老年人身體健康的主要疾病之一，包括各種原因導致的腦血管性疾病，例如腦卒中、顱內動脈瘤、顱內血管畸形等疾病[3]。腦血管疾病臨床類型豐富，腦卒中便是其最主要的一型，在當前的高致死率疾病中，腦卒中排名第二位。腦卒中分為2種類型，即出血性和缺血性，它們的共同臨床特征為短時間內出現腦功能缺損癥狀；通常為突然發病。其中缺血性腦卒中(ischemic stroke)是最常見的腦卒中類型，占70%～80%，它不但致殘率很高，而且死亡率和發病率也都保持在較高水平，并且近年來缺血性腦卒中發病年齡逐漸呈現年輕化趨勢[4]。流行病學研究表明，慢性牙周炎與缺血性腦卒中存在廣泛的相關性[5]。因此，本研究系統回顧有關牙周病與缺血性腦卒中的文獻，為理清牙周病與缺血性腦卒中之間存在的相關關系提供更多依據，為預防和控制缺血性腦卒中開拓更多新的思路。

1 牙周病與缺血性腦卒中的流行病學調查

牙周病實質屬于一種牙周支持組織破壞的感染性疾病，是由牙菌斑生物膜引發，不但會對牙齦、牙骨質產生影響，也會侵犯牙槽骨，導致牙齦出血、牙周袋形成、附著喪失等情況，長此以往便會導致牙齒松動、脫落的情況出現[6]。據估計,>30歲的成年人中至少有35%患有慢性牙周炎:22%為輕度牙周炎，13%為中度或重度牙周炎[7]。雖然菌斑微生物被認為是引起牙周病變的始動原因，但是炎性反應在牙周結締組織的破壞以及牙槽骨的吸收中起著重要的作用。

我國腦卒中危險因素暴露水平相對較高[8]。缺血性腦卒中是引發成人殘疾的三大原因之一[9]，即使患者治療后存活了下來，也有可能出現殘疾，對患者工作、生活產生影響。缺血性腦卒中作為一種嚴重威脅人類身體健康(尤其是>50歲的中老年人)的常見疾病，是由各種原因共同引發的一種腦部血液供應障礙，致使局部腦組織出現缺血或者缺氧性壞死的情況，由此導致的相應神經功能缺損(障礙)的臨床綜合征[10]。缺血性腦卒中的病理基礎為動脈粥樣硬化斑塊形成[11]，而斑塊脫落入血易引起心腦血管急性事件的發生。在此過程中，炎癥可借助誘導動脈粥樣斑塊形成和影響斑塊穩定性這一重要方式而影響缺血性腦卒中。因此，炎性反應發揮了重要的作用[12]。

缺血性腦卒中的傳統危險因素有性別、年齡、高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常、吸煙、飲酒、高敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平、動脈粥樣硬化等[13-15]，而高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等作為牙周病的全身促進因素，在牙周病的發生發展中起到了積極作用；炎癥作為牙周病的始動因素，同時也是缺血性腦卒中的發病機制；缺血性腦卒中好發于中老年人群,而中老年人群隨著年齡的增長，口腔衛生清潔能力不佳、對口腔疾病缺乏足夠的重視再加上不良口腔習慣的長期作用，牙周病等口腔疾病的發病率顯著增加，最終引起牙齒缺失的發生率上升，在一定程度上對全身健康也會產生潛在的影響。因此可以得出，牙周病實質上和缺血性腦卒中存在一定的關聯，二者間存在的相關關系已經通過各種類型的流行病學研究進行了探索，如橫斷面研究[16,17]、隊列研究[18-20]和病例對照研究[21-25]，通過對所得出的結果進行分析可知，牙周病人群相對來說會更容易出現缺血性腦卒中，另外，患有缺血性腦卒中的患者牙菌斑指數、牙齦指數、探診深度以及臨床附著喪失程度也高于正常人群。

Syrjanen 等[26]在1989年便已經于一項病例對照研究中深入分析并研究了牙周感染與缺血性腦卒中存在的關系，結果表明，重度慢性牙周感染實質上和患缺血性腦卒中的男性患者存在較大的關聯，自此開始，人們逐漸開始正視缺血性腦卒中與牙周炎二者間所存在的聯系。隨后各種研究報告顯示，即使在控制了混雜因素后，牙周病與缺血性腦卒中之間仍有很強的相關性。Loesche等[27]通過對401例>60歲的退伍軍人進行橫斷面研究發現，無論是腦梗死組菌斑指數，還是牙齦指數都明顯高于對照組，除此之外，重度牙周炎累及牙齒范圍相對來說也較高(P=0.028)。Grau等[21]在研究時共選擇了303例急性缺血腦卒中患者，將他們確定為病例組，對照組包括300例普通人群、住院患者168例，以此展開病例對照研究，通過得出的結果可以看出，缺血性腦卒中患者的牙周病情況更為嚴重；重度牙周炎患者更有可能會發生缺血性腦卒中，其危險性要比輕度牙周炎或者牙周良好的人群高4.3倍。韓國的一項病例對照研究也報告了類似的結果[23]。Slowik 等[28]對169例缺血性腦卒中患者進行牙周測量和NIHSS評估:患有重度牙周炎或者無牙頜的缺血性腦卒中患者與無牙周炎或輕度牙周炎的缺血性腦卒中患者相比，前者入院時的神經功能缺損程度更大，出院時的預后也更差。Ghizoni等[29]研究表明腦卒中患者的牙周袋更深，附著喪失更嚴重，探測時出血增多，斑塊指數增加，并且他們的牙周袋中牙齦卟啉單胞菌(Pg)水平升高。Pillai 等[30]發現腦卒中患者通?？谇恍l生習慣和口腔健康較差，牙周炎和牙齒脫落與腦卒中存在獨立相關性。陳紅巖等[31,32]也對此進行了相關研究，其結果可以看出，缺血性腦卒中和慢性牙周炎之間可能存在一定的相關性。呂宗凱等[33]也對二者之間的相關性進行了Meta分析，據所得出的結果可知，二者間的相關性較強，并且牙周炎是導致缺血性腦卒中出現的一大重要危險因素。

據相關報道，牙齒數量還有可能表明發生缺血性腦卒中的風險。Choe等[34]調查了867 256例年齡30～95歲的成年人群，記錄其基線水平時的牙齒數目，追蹤觀察記錄牙齒缺失及缺血性腦卒中發生的情況，得出牙齒缺失與缺血性腦卒中之間相互關聯：如果患者缺失牙齒數量不低于7顆，那么其發生缺血性腦卒中的風險會比無牙齒缺失者高20%～30%，在男性中，這一情況更容易出現。Joshipura等[35]也通過追蹤觀察41 380例男性(基線無心血管病和糖尿病)12年，期間349例患缺血性腦卒中，結果顯示，基線時口內存留牙齒<24顆者發生缺血性腦卒中的風險是≥25顆者的1.57倍，證明牙齒脫落增加缺血性腦卒中的發病風險。Wiener等[36]使用多因素回歸分析手段展開研究，發現缺血性腦卒中的發生和因牙周疾病或齲病缺牙有關，發生缺血性腦卒中的風險和牙齒缺失數量成正比。另外，Janket等[37]研究發現，與無牙患者相比，缺血性腦卒中患者口腔內每增加10顆牙齒，其生存率就會提高27%。由此可見，缺血性腦卒中患者的生存率與牙齒健康情況相關。

牙齒因牙周病松動脫落或拔除是牙齒缺失的主要原因，因此缺失牙數目多意味著之前可能經歷了嚴重的牙周病，經歷的拔牙次數也較多。牙周病不僅代表的是口腔局部的感染，其細菌、毒素以及代謝產物可以進入血液和深層組織引發菌血癥，導致機體免疫炎性反應的發生，機體產生較高水平的炎性因子或免疫復合物進一步誘發血管病變，進而發生缺血性腦卒中的風險也會增加。許多情況都容易引發菌血癥，比如咀嚼、刷牙、拔牙、牙周治療等，如果從嚴重程度進行觀察，其中最容易引發菌血癥的是拔牙。Minassian等[38]選擇1 175例因缺血性腦卒中和(或)心肌梗死住院治療的患者，這些患者在住院之前都有過拔牙、牙周潔刮治等，結果發現，在進行這些牙科治療后的前1個月，發生心腦血管事件的概率會明顯的增加。除此之外，牙齒缺失使患者的咀嚼功能降低，口腔健康狀態明顯低于正常人，患者易發生營養不良，其腦功能也會受到影響[39]；由于牙齒缺失，患者的飲食習慣也有可能發生改變，比如減少一些不容易咀嚼和消化的纖維性食物，食用更多便于食用的高糖食物等，這種情況下，缺血性腦卒中的發病率會進一步提升[40]。

因此，需要對缺血性腦卒中患者有針對性的采取一些措施，如牙周基礎治療，特別是部分因缺血性腦卒中而導致身體功能缺陷的患者。同時，Lee等[41]研究發現調整混雜因素后，牙周病組接受牙周預防和牙周治療患者的腦卒中風險比顯著低于非牙周病組(HR分別為0.78和0.95;95% CI分別為0.75～0.81和0.91～0.99),而不加治療的牙周病組中患者腦卒中危險比最高(HR=1.15;95% CI=1.07～1.24)，牙周預防和牙周治療可以減少缺血性腦卒中的發生率；Leira等[42]的一項關于牙周炎與缺血性腦卒中之間關系的薈萃分析表明，缺血性腦卒中與牙周炎患病率之間呈正相關，牙周炎患者的腦缺血風險更高，控制牙周炎對預防缺血性腦卒中的發生率起重要作用。

總之，上述多數文獻證據支持牙周病和缺血性腦卒中之間存在相關性。但同時也有研究認為，沒有強有力的證據表明牙周感染會增加缺血性腦卒中的風險[43]，這有可能是因為存在相關的干擾因素(社會、行為、微生物因素)沒有得到適當考慮的原因[44,45]。

2 牙周病對缺血性腦卒中影響的作用機制

2.1 細菌學因素 牙周病本質上屬于一種慢性感染性疾病，Pg等牙周致病菌與宿主免疫防御系統的相互作用是牙周結締組織破壞的生物基礎[46]。研究表明，Pg可以侵入口腔上皮細胞以及動脈內皮細胞,導致動脈粥樣硬化發生[47]；同時在對動脈粥樣硬化患者的斑塊進行檢測時也發現了一些口腔常見微生物，如Pg、伴放線聚集桿菌(Aa)、齒垢密螺旋體(Td)等微生物的DNA 成分，并且在同一斑塊中可以同時檢測到幾種常見的口腔微生物的DNA[11]。

據統計，慢性牙周炎患者都存在牙周袋壁廣泛的潰瘍情況，該潰瘍面能夠幫助牙周細菌進入血液循環，刷牙、咀嚼等動作都有可能導致包括Pg在內的各項牙周致病菌進入血液循環[48]，刺激內皮細胞釋放細胞間黏附分子等，通過誘導單核細胞跨內皮遷移，并在內膜下分化為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬大量氧化型低密度脂蛋白形成泡沫細胞以及促進血管平滑肌細胞的增殖和遷移等途徑參與動脈粥樣硬化的發生。牙周致病細菌的菌毛也可以通過促進巨噬細胞攝取LDL，轉化為泡沫細胞。Pg中的熱休克蛋白Hsp能夠和人相應的Hsp發生交叉反應，T細胞以及相應抗體能夠對上述二者所共同擁有的抗原表位進行有效識別，而且，T細胞反應也能夠刺激泡沫細胞更快速的形成[49]。研究可知，無論是Pg還是其主要毒力因子脂多糖(LPS)都能夠對巨噬細胞產生刺激，從而使其產生基質金屬蛋白酶，加速斑塊破裂[50]。牙周病時大量細菌可以直接黏附和侵入血管內皮細胞，直接導致腦血管內皮功能障礙，還有可能會對炎性細胞產生刺激，導致水解酶、組織因子等大量釋放，而且還會使血管壁受到影響，加速其損傷和壞死，形成斑塊的核心[51]。牙周致病菌還可以通過翼靜脈叢和內眥靜脈叢與顱內靜脈相通，在小血管內膜處產生免疫反應，引發甚至有可能會加重缺血性腦卒中。牙周致病菌是缺血性腦卒中發病的一個潛在危險因素，積極治療牙周病可以起到非常重要的預防作用。

2.2 全身免疫學因素 牙周細菌感染既可以直接作用于宿主心腦血管系統，也會誘發全身炎性反應，并影響其全身免疫系統，加速泡沫細胞的形成，促進血栓形成、動脈粥樣硬化的出現[52]，同時斑塊表面的穩定性也會受到影響，使其更加脆弱，更容易破裂脫落，增加缺血性腦卒中發生的幾率。細菌通過菌血癥入血后，導致大量炎性因子(IL-1β、IL-6 和TNF-α)的釋放，這些炎性細胞因子可引起血管舒張，增加血管通透性，使血中膽固醇易于穿透內膜而在管壁內沉積，促進血管平滑肌細胞增生，還能夠使血小板激活，使其數量得到顯著增加，進一步促進血小板凝聚，如此，機體更容易發生凝血，發生缺血性腦卒中的概率也會極大上升[53-55]。

牙周組織的炎癥刺激可使機體發生急性反應，導致血清CRP水平升高[56]。CRP從本質上看屬于一種全身炎癥標記物，關系到炎性疾病的發生發展情況[57]，不僅可以刺激IL-6、TNF-α等炎性因子的釋放，也能夠引發補體介導的炎性反應，如此便會對血管內皮細胞造成極為嚴重的影響，使其受到損傷，一氧化氮釋放量受到影響，逐漸減少，此時，血管舒張特性也會受到影響，逐漸減弱，血管阻力極大增加，誘發動脈粥樣硬化，血栓形成，最終導致發生缺血性腦卒中的風險增加[58,59]；同時，CRP水平也會影響到斑塊的穩定性，如果該水平較高，便有可能影響到斑塊兒的穩定性，極易引發缺血性腦卒中[60]。

組織學研究發現，斑塊易破裂的纖維帽肩部不但存在大量的巨噬細胞，也會存留許多基質金屬蛋白酶(MMPS)，可降解多種胞外基質成分，在斑塊不穩定性中起重要作用[61,62]。而在牙周組織感染時，齦溝液和唾液中的MMPS活性增加，而且隨著感染程度加重，其酶活性和產物均有所增加[11]。

3 牙周病與缺血性腦卒中的相互作用機制

炎性反應是牙周病和缺血性腦卒中發病的共同機制。當有牙周感染長時間存在時，炎癥刺激有可能會引發血管病理變化，進而導致心腦血管疾病發生。而且，若同時患有牙周病，還有可能導致免疫炎性因子分泌增多，如此便會導致高血壓、糖尿病等缺血性腦卒中的傳統危險因素[63-65]；如果所面對的缺血性腦卒中患者身體虛弱、缺乏協調能力和認知能力，很難保持良好的口腔衛生，這會加速牙周組織的破壞，形成二者相互影響的惡性循環。

總體而言，大部分研究表明牙周病與缺血性腦卒中之間具有相關性，但仍有少數研究給出了否定的結論。為了進一步明確牙周病與缺血性腦卒中之間的相關關系以及牙周治療是否能夠有效降低缺血性腦卒中的發病率，我們應開展精心設計的前瞻性研究，制定嚴格的牙周病診斷標準以及加大樣本含量，納入更多的指標，并作追蹤觀察；同時我們還要充分考慮到缺血性腦卒中的病因、發病部位以及嚴重程度，分析對比患者的牙周狀況，以提高結果的準確性。此外，由于牙周病是可以預防、可以治療的，我們還可以開展大規模的隨機干預試驗來研究如何進行有效的牙周病治療來降低缺血性腦卒中的發病風險，為牙周病與缺血性腦卒中的臨床防治提供更為確切的理論依據。此外，口腔醫生在預防缺血性腦卒中方面發揮關鍵作用，首先應該在普通人群中普及口腔衛生保健知識，呼吁全民定期進行口腔檢查，并及時治療相關口腔疾??；對于缺血性腦卒中高危人群，我們應該積極對其進行牙周病的早期篩查、預防和治療，減少慢性輕度炎癥的發生，從而降低缺血性腦卒中的發病風險；而缺血性腦卒中患者由于身體協調能力和認知能力差，不能進行有效的口腔護理，口腔衛生狀況不佳，導致全身炎性反應加重，進而又促進缺血性腦卒中的發生發展。因此對于這類人群，口腔衛生干預應成為其日常生活中的重要部分，通過改善口腔衛生狀況，控制牙周病，從而有助于減輕缺血性腦卒中的嚴重程度。