PCSK9抑制劑在血脂管理中的臨床研究與應用進展

王璽，楊俊杰，陳韻岱*

1解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院心血管病醫(yī)學部，北京 100048

《中國心血管健康與疾病報告2019》明確指出了我國心血管疾病防治工作面臨的嚴峻挑戰(zhàn)，同時對心血管疾病危險因素的管理、控制提出了更高要求[1]。隨著對動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)認識的逐漸深入，基于心血管疾病危險因素的風險分層和管理策略不斷完善，但傳統(tǒng)藥物治療的有效性及其對遠期主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)的預防作用并未完全達到預期。以血脂管理為例，雖然反復強調嚴格控制低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的臨床意義，但接受傳統(tǒng)降脂藥物治療后仍有部分ASCVD患者血脂管理未達標或發(fā)生MACEs。2003年Abifadel等[2]發(fā)現(xiàn)了前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)在血脂代謝中的作用，后續(xù)研究進一步揭示了PCSK9與低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDL-R)相互作用的機制[3]，這些研究均有力地推動了PCSK9抑制劑的研發(fā)。目前，已有單克隆抗體類PCSK9抑制劑經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局(National Medical Products Administration，NMPA)批準在中國上市。本文對PCSK9抑制劑的主要研發(fā)歷程、臨床療效、在特殊人群中的應用及其對MACEs的保護作用進行綜述，為其在臨床實踐中的進一步應用提供參考依據(jù)。

1 PCSK9抑制劑的Ⅰ期臨床研究

前期基礎研究證實PCSK9對于維持血脂穩(wěn)態(tài)具有重要意義，并支持PCSK9為降低LDL-C的新型藥物靶點[2-4]。隨著對PSCK9晶體結構認識的深入，PCSK9抑制劑的研發(fā)步入了新的階段[5]，相應的單克隆抗體可通過與PCSK9結合而抑制其與LDL-R的結合，阻止PCSK9介導的LDL-R降解，使LDL-R重新循環(huán)至肝細胞表面，而結合LDL-C的LDL-R數(shù)量增加則有利于降低LDL-C水平。Chan等[6]將PCSK9抑制劑注射入小鼠和非人類靈長類動物(猴)并取得了顯著效果。隨后，Ⅰa期臨床研究對健康受試者以劑量遞增的方案經(jīng)皮下注射或靜滴的方式給藥1次，Ⅰb期臨床研究則對接受他汀治療的高脂血癥患者以不同時間間隔給藥，結果初步體現(xiàn)了PCSK9抑制劑顯著降低LDL-C的臨床效果[7]。藥效動力學和藥代動力學研究表明，PCSK9抑制劑在低濃度時通過與靶點的可飽和結合清除，在高濃度時通過非可飽和蛋白質降解途徑清除，對肝腎功能無明顯影響；此外，140 mg/Q2W(140 mg，每2周1次)和420 mg/QM(420 mg，每月1次)兩種給藥方案降低LDL-C的效果相似，提示給藥時間間隔延長1倍需要增加3倍給藥劑量[8]。

2 PCSK9抑制劑的Ⅱ期和Ⅱ/Ⅲ期臨床研究

2.1 短期有效性和安全性 早期的Ⅱ期臨床研究以給藥12周后LDL-C降幅為首要研究終點，結果顯示PCSK9抑制劑可明顯降低LDL-C(至少40%)，為后續(xù)研究的開展及PCSK9抑制劑的臨床應用奠定了堅實基礎[9]。經(jīng)最大耐受劑量他汀治療后LDL-C仍未達標的ASCVD極高危人群，接受PCSK9抑制劑治療12周后，超過90%的患者達到了既定的降脂目標[10]。此外，對于PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀治療的高脂血癥患者，在給予PCSK9抑制劑12周后LDL-C較基線水平至少下降了40%，且在達到有效性的同時保證了聯(lián)合用藥的安全性和耐受性[11]。GAUSS研究[12]針對他汀不耐受人群，同樣發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑既能有效降低納入患者的LDL-C水平，還可顯著提高其對治療的耐受性。

PCSK9抑制劑應用于亞洲人群同樣取得了令人矚目的研究成果。基于日本人群的YUKAWA研究[13]，對ASCVD極高危并接受他汀治療(無論是否聯(lián)合依折麥布)的高脂血癥患者聯(lián)合應用12周PCSK9抑制劑，研究組較安慰劑組LDL-C水平的降幅高達65%，且超過96%的受試者LDL-C水平降至1.8 mmol/L以下，僅4例因不良反應而停止相關治療。

在PCSK9抑制劑相關的臨床研究中，一般將不良反應判定為：上呼吸道感染、流感、胃腸炎、鼻咽炎、惡心、肌肉骨骼疼痛，注射部位的反應，認知功能改變，肌酸激酶升高超過5倍或10倍基線值，肝酶升高超過3倍基線值，PCSK9抗體的結合和中和等[14]。無論是上述Ⅱ期臨床研究，還是后面將提及的其余臨床研究，幾乎均未報告與PCSK9抑制劑相關的嚴重不良反應，且已出現(xiàn)的不良反應在研究組與對照組中的發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 長期有效性和安全性 OSLER研究[15]結果顯示，將PCSK9抑制劑治療周期由12周延長至52周仍安全有效，該研究共納入1104例高脂血癥患者，凡繼續(xù)接受PCSK9抑制劑治療者，用藥期間LDL-C水平降幅依舊維持在50%左右，而未繼續(xù)接受治療者，其LDL-C水平最終恢復到基線水平。對于其他非首要干預靶點，PCSK9抑制劑組的非高密度脂蛋白膽固醇(non-high density lipoprotein cholesterol，N-HDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]水平均出現(xiàn)不同程度的下降，且高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平也有所上升。OSLER-1研究[16]發(fā)布了迄今為止PCSK9抑制劑治療周期最長的臨床研究結果，在長達5年的時間里，PSCK9抑制劑對于高脂血癥患者表現(xiàn)出持久的有效性和良好的耐受性，為此類新型降脂藥物的長期應用提供了有益證據(jù)。

基于日本人群的一項開放標簽研究結果顯示，納入患者接受PCSK9抑制劑治療1年后LDL-C的降幅可達65%以上[17]。進一步延長隨訪時間至3～5年，Hirayama等[18]發(fā)現(xiàn)，納入患者接受PCSK9抑制劑治療后LDL-C水平的降幅仍穩(wěn)定維持在60%左右，且總體安全性與耐受性較1年時無明顯改變。上述有關長期有效性和安全性的臨床研究證據(jù)支持了PSCK9抑制劑可以進行更大樣本量的Ⅲ期臨床研究。

3 PCSK9抑制劑的Ⅲ期臨床研究

3.1 單藥治療與聯(lián)合用藥的治療效果及安全性他汀類藥物是降低LDL-C的基石，其他種類的降脂藥物必須在他汀類藥物的基礎上發(fā)揮作用或僅在他汀類藥物不耐受的少數(shù)情況下適用。在Ⅲ期臨床研究階段，MENDEL-2研究[19]發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑單藥治療12周是有效、安全的，而在聯(lián)合用藥方面，LAPLACE-2研究[20]發(fā)現(xiàn)，以不同劑量的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀作為基礎藥物經(jīng)4周穩(wěn)定降脂治療后，再經(jīng)隨機分組給予PCSK9抑制劑、依折麥布或安慰劑，在基線LDL-C接近的情況下，12周后聯(lián)合PCSK9抑制劑組LDL-C明顯下降且安全可耐受。對于穩(wěn)定型冠心病患者而言，無論接受高強度或次高強度他汀治療，且無論基線LDL-C是否＜700 mg/L，PCSK9抑制劑均可繼續(xù)穩(wěn)定降低LDL-C水平，并帶來顯著的MACEs事件獲益[11]。此外，一項涉及25 000余例患者的大樣本研究再次證實了PCSK9抑制劑的用藥安全性，在中位隨訪2.2年的時間內，PCSK9抑制劑較安慰劑降低LDL-C至極低水平不會帶來嚴重不良反應，也不會導致肝功能異常、肌酸激酶升高、認知功能改變，以及新發(fā)糖尿病、出血性卒中、非心源性死亡等風險升高[21]。

3.2 在他汀不耐受患者中的應用 他汀不耐受定義為：因難以忍受的肌肉疼痛或肌病，不能耐受任何劑量的至少一種他汀類藥物或不能耐受低劑量他汀基礎上的任何劑量增加，且停藥后癥狀改善或緩解[12]。他汀類藥物相關的肌肉不良反應是造成部分患者他汀治療依從性低甚至中斷治療的重要原因。GAUSS-2研究[22]納入未接受或僅接受低劑量他汀治療且LDL-C水平未達標的患者，經(jīng)PCSK9抑制劑治療12周后LDL-C水平較基線下降55%左右，肌肉不良反應發(fā)生率(12%)也低于依折麥布組(23%)。GAUSS-3研究[23]則在嚴格的藥物交互和藥物洗脫階段后將納入患者隨機分為PCSK9抑制劑組與依折麥布組，經(jīng)24周治療后兩組出現(xiàn)肌肉癥狀的比例差異無統(tǒng)計學意義(20.7%vs. 28.8%)。Cho等[24]對382例他汀不耐受患者進行了2年的跟蹤調查后證實，在有效降低LDL-C水平的前提下，PCSK9抑制劑的肌肉不良反應發(fā)生率不高于依折麥布和安慰劑。

3.3 在糖尿病患者中的應用及新發(fā)糖尿病風險一方面糖尿病患者需要更加嚴格控制LDL-C水平確保達標，但實際LDL-C達標率仍不容樂觀；另一方面既往部分研究發(fā)現(xiàn)，接受他汀類藥物治療后有新發(fā)糖尿病風險[25]，但目前其機制尚未明確。因此，PCSK9抑制劑對于糖尿病患者的血脂管理能否達到預期效果，是否同樣會造成新發(fā)糖尿病，均需進一步積累臨床研究證據(jù)。

DESCARTES研究[26]根據(jù)患者基線血糖及糖尿病患病情況，將納入患者分為2型糖尿病、空腹血糖受損、代謝綜合征以及無以上情況者，經(jīng)52周的研究周期，在優(yōu)化降脂治療的基礎上所有接受PCSK9抑制劑的患者LDL-C水平均較相應的安慰劑組明顯降低，且血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、C肽水平較基線均無明顯改變，PCSK9抑制劑組新發(fā)糖尿病與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學意義(5.6%vs.6.6%)。另一項開放標簽研究結果也顯示，PCSK9抑制劑不會造成血糖升高及新發(fā)糖尿病風險[27]。BANTING研究[28]和BERSON研究[29]也證實了PCSK9抑制劑在糖尿病患者中應用的有效性和安全性。BERSON研究亞組中，中國2型糖尿病合并高脂血癥或混合型高脂血癥患者的分析結果顯示，在阿托伐他汀降脂治療的基礎上，聯(lián)合PCSK9抑制劑對糖尿病患者的血脂管理可帶來極大獲益，且對患者血糖管理并無干擾[30]。此外，Sabatine等[31]發(fā)布的來自FOURIER研究的數(shù)據(jù)進一步表明，糖尿病患者應用PCSK9抑制劑可有效降低MACEs事件風險。

3.4 對認知功能的潛在影響 大腦中的膽固醇由膠質細胞局部合成并以脂蛋白的形式分泌，鑒于膽固醇在突觸形成及其功能實現(xiàn)中的重要性，降脂藥物對認知功能的潛在影響值得關注，尤其是能夠穿越血腦屏障的親脂性他汀類藥物。基于一些小樣本和短期的臨床研究，2012年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)發(fā)布了他汀類藥物潛在影響認知功能的警告，但目前仍欠缺大規(guī)模臨床研究證據(jù)。盡管如此，因PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C水平，其對認知功能的潛在影響需要引起足夠的重視[32]。

EBBINGHAUS研究[33]結果顯示，受試者在他汀治療的基礎上經(jīng)中位隨訪19個月后，并未發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑引起明顯的認知功能改變。另一項更大樣本量、中位隨訪2.2年的調查結果同樣未發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑聯(lián)合可耐受最大劑量他汀會帶來認知功能的下降，即使LDL-C水平下降到200 mg/L以下[34]。

4 PCSK9抑制劑在特殊人群中的應用

4.1 家族性高膽固醇血癥(familial hy percholesterolemia，F(xiàn)H) FH患者的基因突變會造成LDL-R功能下調，減弱LDL-C與LDL-R之間的相互作用，減少LDL-R的循環(huán)，導致其LDL-C水平很高且傳統(tǒng)降脂藥物治療效果欠佳。對于雜合子家族性高膽固醇血癥(heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH)患者，LDL-R的殘余功能尚可使PCSK9抑制劑發(fā)揮作用，而在發(fā)病率更低的純合子家族性高膽固醇血癥(homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH)患者中，PCSK9抑制劑發(fā)揮作用的能力取決于基因突變的種類及患者自身上調相應受體的能力[35]。多項Ⅱ期臨床研究也針對FH患者發(fā)布了相應的研究結果。

對于成年HeFH患者，PCSK9抑制劑可達到良好的降LDL-C效果。RUTHERFORD研究[36]結果表明，應用大劑量他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑(無論是否聯(lián)合依折麥布)，12周后能有效降低HeFH患者LDL-C水平至少40%，且安全性、耐受性良好，無嚴重不良反應。后續(xù)RUTHERFORD-2研究(Ⅲ期臨床研究)[37]則顯示，HeFH患者應用PCSK9抑制劑后LDL-C降幅甚至可達60%。Hovingh等[38]的研究則進一步證實了HeFH患者長期(48周)應用PCSK9抑制劑的有效性、安全性和耐受性。此外，針對未成年HeFH患者的HAUSER-RCT研究也在進行中[39]。

對于HoFH患者，因其LDL-R功能嚴重下降，導致LDL-C水平嚴重升高且對傳統(tǒng)降脂藥物治療反應極差。Stein等[40]曾對8例HoFH患者行基因型檢測并給予PCSK9抑制劑皮下注射，發(fā)現(xiàn)受體功能缺陷者其LDL-C僅下降20%左右，而受體無功能者則未觀察到LDL-C水平的明顯改變。TESLA PART B研究(Ⅲ期臨床研究)[14]納入多中心來源的50例HoFH患者(未納入受體無功能的HoFH患者)，在為期12周的研究周期內，接受PCSK9抑制劑治療后不同基因突變型患者的LDL-C降幅波動在10%～30%。此外，TAUSSIG研究[41]結果顯示，PCSK9抑制劑治療與血液成分單采治療對HoFH患者的LDL-C水平降低作用差異無統(tǒng)計學意義(12周：P=0.38，48周：P=0.09)。

4.2 ASCVD患者合并Lp(a)水平升高 PCSK9抑制劑較傳統(tǒng)降脂藥物對于Lp(a)具有更明顯的治療效果。Lp(a)是一類特殊的脂蛋白膽固醇，由載脂蛋白(a)[apolipoprotein(a)，apo(a)]和類LDL顆粒的載脂蛋白B(apolipoproteinB，apoB)部分共價連接而成。目前的流行病學和基因組學研究證據(jù)顯示，Lp(a)是促進ASCVD發(fā)生發(fā)展并導致遠期MACEs的獨立危險因素[42]。在LDL-C、N-HDL-C等主要血脂干預靶點的基礎上，進一步測定Lp(a)有助于完善ASCVD風險重分層[42]。傳統(tǒng)降脂藥物治療對于降低Lp(a)收效甚微，甚至可造成Lp(a)水平小幅升高，因此，亟需一種新的治療方式以改變Lp(a)的治療現(xiàn)狀。

對15項Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究的薈萃分析結果顯示，接受PCSK9抑制劑治療12周后Lp(a)平均降低20%～38%，且納入患者接受長期治療后效果仍顯著[43]。對FOURIER研究數(shù)據(jù)進行深入挖掘后發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑治療48周可有效降低Lp(a)達26.9%，在中位隨訪2.2年的時間內，Lp(a)降低有助于降低遠期MACEs發(fā)生風險[44]。但考慮到人群中的Lp(a)呈偏態(tài)分布，PCSK9抑制劑約30%的有效降幅能否改善Lp(a)極高水平人群的遠期預后尚需進一步研究。

5 PCSK9抑制劑的MACEs保護作用

大量研究已證實降低LDL-C帶來的遠期臨床獲益，LDL-C每降低1 mmol/L，發(fā)生MACEs的總體風險可降低22%[45]。但即使聯(lián)合應用他汀類藥物和依折麥布控制血脂達標，7年時MACEs發(fā)生率仍超過70%，因此，對于ASCVD極高危患者來說有必要進一步加強降脂治療以減少遠期MACEs的發(fā)生風險[46]。

應用PCSK9抑制劑有效降低LDL-C水平會帶來顯著的臨床獲益，F(xiàn)OURIER研究[47]共納入27 564例ASCVD患者，且接受他汀治療后LDL-C≥1.8 mmol/L，然后將受試者以1:1的比例隨機分為PCSK9抑制劑組與安慰劑組。該研究主要研究終點為心源性死亡、心肌梗死、卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛住院、再血管化治療的復合研究終點，次要研究終點為心源性死亡、心肌梗死、卒中的復合研究終點。經(jīng)中位隨訪2.2年，結果顯示，PCSK9抑制劑較安慰劑可明顯降低主要研究終點(9.8%vs. 11.3%，HR=0.85，95%CI 0.79～0.92，P＜0.001)和次要研究終點(5.9%vs. 7.4%，HR=0.80，95%CI 0.73～0.88，P＜0.001)風險；PSCK9抑制劑較安慰劑的主要研究終點事件累積發(fā)生率(1年：5.3%vs.6.0%；2年：9.1%vs. 10.7%；3年：12.6%vs. 14.6%；log-rankP＜0.001)和次要研究終點事件累積發(fā)生率(1年：3.1%vs. 3.7%；2年：5.5%vs. 6.8%；3年：7.9%vs. 9.9%；log-rankP＜0.001)均明顯降低。

對于心肌梗死患者，因其存在再發(fā)MACEs的高風險，應當更嚴格地進行血脂管理。Gencer等[48]的研究結果顯示，PCSK9抑制劑可減少近期(既往12個月內)心肌梗死患者發(fā)生主要及次要研究終點的風險[分別為19%(HR=0.81，95%CI 0.70～0.93)和25%(HR=0.75，95%CI 0.62～0.91)]；對于既往(超過12個月)的心肌梗死患者，其風險分別降低約8%(HR=0.92，95%CI 0.84～1.01)和15%(HR=0.85，95%CI 0.76～0.96)。此外，PCSK9抑制劑還可降低斑塊破裂相關的心肌梗死風險，但不會降低2型心肌梗死的風險[49]。

6 PCSK9抑制劑在血脂管理指南的最新推薦

隨著臨床研究證據(jù)的逐漸積累，臨床指南對于ASCVD患者的風險分層和精細化管理也日趨完善，PCSK9抑制劑作為新型強效降脂藥物在各大指南中的重要地位逐漸突顯。

2018年AHA發(fā)布的血脂管理指南對于PCSK9抑制劑的推薦為：(1)年齡40～75歲、基線LDL-C≥2200 mg/L、應用最大耐受劑量他汀及依折麥布后LDL-C仍≥1300 mg/L人群的一級預防(Ⅱb/C)；(2)針對ASCVD極高危風險患者的二級預防(Ⅱa)，對于非極高危ASCVD患者則不建議應用PCSK9抑制劑；(3)應用最大耐受劑量他汀和依折麥布后LDL-C≥1000 mg/L的HeFH患者(Ⅱb)；(4)患糖尿病但無臨床ASCVD表現(xiàn)的患者不建議應用PCSK9抑制劑[50]。

2019年ESC發(fā)布的血脂管理指南作出如下建議：(1)對他汀不耐受的替代治療(Ⅱa/C)；(2)以下情況的補充治療：一級預防(除FH)人群(Ⅱb)，二級預防人群及高危患者最大耐受劑量他汀與依折麥布治療后LDL-C仍未達標(Ⅰ/A)，合并ASCVD或伴有另外一項主要危險因素的極高危FH人群或最大劑量他汀聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C仍未達標(Ⅰ/C)，聯(lián)合依折麥布(Ⅱb/C)，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者經(jīng)最大耐受劑量他汀聯(lián)合依折麥布治療4～6周后LDL-C水平仍未達標者[50]。

現(xiàn)階段，我國ASCVD患者血脂管理形勢不容樂觀，有數(shù)據(jù)顯示，接受降脂治療后LDL-C達標率不足1/3[51]，即便是接受高強度或最大耐受劑量的他汀治療，仍有超過60%的ACS患者LDL-C水平未達標[52]。在2016年中國成人血脂異常防治指南的基礎上，2019中國膽固醇教育計劃(China Cholesterol Education Program，CCEP)專家建議和2020中華醫(yī)學會心血管病學分會(Chinese Society of Cardiology，CSC)專家共識進一步對ASCVD患者強化風險分層并給出了相應的降脂治療方案[53-54]，建議極高危患者LDL-C＜1.4 mmol/L或較基線降幅＞50%，如果他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療4～6周后LDL-C水平仍不能達標，則建議加用PCSK9抑制劑，對于預估不能達標者也可直接啟用他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑治療。

7 總結與展望

綜上所述，PCSK9抑制劑可有效降低LDL-C水平，促進ASCVD患者血脂管理達標，在多類人群的臨床應用研究中展示出良好的有效性、安全性和耐受性，并可有效降低遠期MACEs事件風險，為患者帶來積極的臨床獲益。因此，PCSK9抑制劑對穩(wěn)定高危斑塊、延緩斑塊進展甚至逆轉斑塊的臨床價值值得進一步研究。隨著ASCVD患者接受更精準的風險分層和更嚴格的血脂管理，PCSK9抑制劑在未來的臨床應用中有望進一步發(fā)揮作用。