針刺治療癲癇實驗研究的回顧與展望

康學智,王健雄,吳耀持

(上海交通大學附屬第六人民醫院,上海 200233)

癲癇是一類反復突發的大腦機能失調引起的慢性綜合癥,其特征為中樞神經系統反復的、過度同步化的、異常的電化學活動。目前,全球約有7 000萬人患病[1]。盡管現代醫學在癲癇基礎理論和臨床治療等方面取得了不同程度的成果,但其發病機制尚未徹底解讀;治療方面,療效不理想,藥物毒副作用大,長期使用產生依賴性等問題仍未徹底解決[2]。臨床研究表明,針刺可以有效抑制癲癇發作[3-11],針刺在癲癇發作期的急救[12],以及間歇期[3-4,6-10,12]的調治均有一定的療效,而且也在一定程度上針刺的治療效應與穴位選擇[3,6-7,9,13-14]、針刺方法[5-7,10,12,15-17]等因素有關。因此,我國傳統針刺治療癲癇的臨床實踐與基礎研究愈來愈受到人們的重視。本文將對針刺癲癇的實驗研究做一回顧,并提出評述針刺治療癲癇實驗研究的問題與展望。

1 針刺對實驗性癲癇的治療效應

雖然目前部分研究認為針刺對癲癇沒有療效,國內外針刺治療實驗性癲癇的研究者對針刺抑制癲癇的效應仍有不同觀點;但絕大部分有研究認為針刺對癲癇具有良好的抑制作用。

研究[2]發現,電針可有效抑制海人藻酸致大鼠癲癇,且高頻電針效果更為明顯;不同肢體部位抗癲癇腧穴均有不同程度的抑制癲癇發作效果,但相互之間的效果沒有差異;吳定宗等[18]的研究發現電針可以有效抑制戊四氮注射造成的大鼠癲癇小發作。周友龍[19]通過針刺及藥物治療癲癇大鼠的對照研究發現,針刺可以提高致癇大鼠腦電基本頻率,降低放電平均波幅、放電最高波幅,減少放電頻率。其他很多研究者也發現針刺可以抑制模型動物癲癇發作的行為或腦電波,或者二者兼有[20-26]。雖然有研究者認為[27-29],目前還沒有足夠的證據能表明針刺可以抑制癲癇發作,然而大量的研究事實證明針刺可以有效抑制癲癇發作。

根據研究現狀,針刺對實驗性癲癇的有效性已被大多數研究者接受。但之前的研究也存在一些問題,比如在認為有效的研究中少有系統地研究針刺有效穴位(部位)、參數(例如電針頻率、強度)以及不同類型癲癇差異的治療方案等。因此,未來研究進一步促進針刺對實驗性癲癇治療有效性達成學界共識仍然非常有必要;在此基礎上研究針刺實驗性癲癇的有效穴位與針刺參數,可為癲癇的基礎研究提供統一的腧穴和刺激參數,以利于針刺治療癲癇實驗研究的進展及推動針刺治療癲癇的臨床應用。

2 針刺治療癲癇的可能機制

癲癇是由中樞神經系統反復的、過度同步化的、異常的電化學活動所致,其機制極其復雜,尚未完全解讀,目前公認的機制是中樞神經系統內部興奮與抑制的失衡[30],其失衡主要與離子通道、神經遞質失衡、遺傳和免疫異常密切相關[31]。針刺治療實驗性癲癇的機制研究方興未艾。目前研究表明,神經機制是針刺或電針實現其抗癲癇效應的主要途徑,具體包括抑制神經元癇樣放電、調節神經遞質和神經元損傷與保護等。同時也有一些其他相關可能的作用機制,如一氧化氮(NO)、環磷腺苷(cAMP)和環磷鳥苷(cGMP)等信使物質,炎癥免疫以及遺傳基因表達等。

2.1 神經機制

2.1.1 抑制癲癇樣放電

高唱等[32]觀察電針對側腦室注入馬桑內酯所致大鼠海馬單位癇樣放電發現電針穴位可以抑制海馬正性單位放電,對于負性單位以激活居多,對于無關單位則以無變化的居多。這提示電針之所以能夠抑制癲癇波,正由于電針可以抑制癲癇起搏細胞放電,并可激活中樞神經系統內抑制系統的活動,促使神經元癲癇樣同步化放電轉變為去同步化放電。亦有研究表明,電針單側“足三里”和“腎俞”穴,對青霉素致大鼠杏仁核癇樣放電具有抑制作用并可使癲癇波幅度明顯減小[33]。還有研究發現,頭針對動物癲癇樣放電效果更好[34]。

2.1.2 影響神經遞質

乙酰膽堿系中樞神經傳導興奮的遞質,可使細胞膜發生興奮性突觸后電位,有促發癲癇的作用。針刺研究發現,針刺能加強對乙酰膽堿的滅活,使乙酰膽堿下降,從而減少癲癇的發作[35]。

目前認為癲癇的產生可能是由于抑制性氨基酸遞質如γ-氨基丁酸(GABA)介導的抑制作用減弱,從而引起興奮性神經細胞異常高水平突觸傳遞所致。針刺抑癇作用的機制也可能與抑制性遞質或興奮性遞質的變化相關[36]。有研究發現,針刺可以抑制動物模型癲癇的發作,并可以影響海馬中γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)、天門冬氨酸(ASP)、丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、牛磺酸(Tau)的含量并產生抗癲癇作用[37-39]。

在癲癇的發生和針刺的抗癲癇機理中均有內阿片肽系統的參與。許多實驗表明不僅腦啡肽、β-內啡肽參與了癲癇的發生、發展,且強啡肽,一個能對海馬錐體細胞起抑制作用的內阿片肽神經遞質,在癲癇的發生中更起了舉足輕重的作用[40]。研究表明,阿片肽是針刺抑制癲癇的一個重要因素[41]。YI P L等[42]研究發現風池穴的低頻電針刺激有利于改善癲癇,并且杏仁核腦區中的阿片受體介導電針的治療效果。

2.1.3 神經元損傷與保護

癲癇發作可導致腦神經細胞選擇性損傷,甚至死亡,從而引起膠質細胞增生、苔蘚纖維出芽、突觸重建等腦結構和功能的可塑性變化,而大腦這些可塑性變化又成為癲癇反復發作的形態學基礎,是癲癇頻發和難治的主要原因之一[36]。有研究發現通過穴位治療可能通過抑制神經元細胞凋亡起到治療癲癇的作用[43];而且,預先針刺同樣可以抑制神經元凋亡,并能減輕癲癇后神經元損傷[44]。也有研究認為,針刺可通過降低中樞炎性因子,抑制癲癇的發作頻率,調節神經保護機制的平衡,從而達到治療癲癇的目的[24]。

由此可見,針刺可以抑制癲癇樣放電,影響中樞神經遞質調節,保護神經元免受損傷等。這可能是針刺治療癲癇的部分內在機制,但針刺影響神經系統的一系列變化的具體途徑仍待進一步深入研究。

2.2 其他機制

從目前研究來看,針刺主要通過神經機制實現其抗癲癇作用,同時其他一些機制也參與了針刺抗癲癇的過程。

2.2.1 NO

NO是近年發現的生物系統中重要的信使之一,是由一氧化氮合酶(NOS)催化合成的。NO在癲癇發生發展的細胞病理過程中起著非常重要而又復雜的調節作用。癲癇發作時伴隨著NO的大量產生,過量的NO會導致細胞功能紊亂[36]。多項研究表明,針刺可能通過降低神經元型一氧化氮合酶(nNOS)水平,減少 NO的生成,減弱NO介導的神經毒性等作用抑制癲癇發作[22,32,45-47]。這有可能是電針治療癲癇的一條有意義的途徑。

2.2.2 cAMP與cGMP

cAMP和cGMP是中樞神經細胞的第二信使,體內cAMP和cGMP保持一定的比例,以維持中樞神經系統正常功能。目前認為cGMP與癲癇發作有關。而cAMP與抑制發作或終止過程有關[48]。楊帆等[49]發現戊四唑(PTZ)制作的點燃癲癇大鼠模型海馬結構內 cAMP、cGMP含量均有增加,其中cGMP增加非常明顯,經電針“百會”“風池”“風府”后cAMP、cGMP值均明顯降低,電針對點燃型癲癇大鼠海馬結構內cAMP、cCMP含量的改變有一定的調節作用,對cAMP的調節迅速但持續時間短,而對cGMP的調節緩慢而持久。

2.2.3 免疫機制

大量研究顯示癲癇發病與免疫有關,癲癇患者存在免疫功能低下,存在體液免疫及細胞免疫障礙等。研究表明針刺后可以使血中免疫球蛋白含量增加,提高細胞免疫功能[25],并降低部分免疫細胞因子水平[21,24-26],從而發揮治療效果。亦有研究表明腸道菌群可以通過免疫途徑參與癲癇的發生[50],文立楊等[20]研究發現電針可以改善癲癇大鼠認知功能,機制可能與腸道菌群結構的調節和恢復有關。

2.2.4 基因表達

劉蓉予等[51]應用地高辛標記的生長抑素(SS)mRNA探針原位雜交法觀察大鼠在青霉素誘發的癲癇及耳穴電針抑制癲癇發作后有關的腦區中SS mRNA含量的變化。結果顯示,青霉素致癇后24 h梨狀皮質、額葉皮質、扣帶回、隔外側核、杏仁基底核海馬CA1-CA4區和齒狀回顆粒細胞層、多形層等腦區SS RNA的表達顯著增加。耳穴電針抑癇(80～100 Hz,6 mA)后額葉皮質、杏仁基底核、海馬齒狀回、前梨狀皮質SS mRNA的表達明顯減少。故耳針抑癇可能與前腦結核中的生長抑素有關。楊茹等[52]也發現青霉素致癇時在間腦冠狀切面、背海馬的齒狀回和CA區,膽囊收縮素(CCK)mRNA水平明顯提高,而電針后,CCK mRNA水平回降;癲癇時在中腦冠狀切面、腹海馬的下托,CCK mRNA量增加,而電針則進一步使CCK mRNA的含量增加。因此,他們認為電針抗癲癇可能與其在海馬不同區域調控CCK基因的表達有關。

3 問題與展望

目前針刺治療癲癇的研究已經取得了很大的進展。在針刺治療實驗性癲癇的研究中,研究者應用成熟的動物模型,以電生理、細胞、分子多種現代實驗技術探討其作用機制,為進一步的機制研究奠定了基礎。目前,學界已對針刺抗癲癇效應具有一定的共識;并認識到針刺抑癇機制是通過抑制神經元癇樣放電、調節神經遞質和神經元損傷與保護等神經機制,以及影響如 NO、cAMP與cGMP等信使物質,炎癥免疫以及遺傳基因表達等多途徑實現的。

然而,目前的研究也存在一些問題。第一,研究不夠系統,不成體系;在認為有效的研究中也多是觀察即刻效應,并沒有系統研究針刺抗癲癇的遠期療效,沒有觀察有效的特異穴位(部位)、參數(例如電針頻率、強度)以及針對不同類型癲癇的相應有效方法等。第二,在機制研究中,由于早年實驗手段和疾病模型的限制,許多研究者只能用簡單的方法做一些直觀的現象觀察和初步機制推斷,實驗設計不夠嚴謹,實驗結果的解釋和結論存有明顯的邏輯漏洞,比如把一些同步發生的機體變化簡單歸結為相互間的必然聯系等現象較為普遍。這些問題都有待在以后的研究中避免或從根本上得以解決。

綜上所述,過去的研究已為我們初步勾勒出一幅針刺治療癲癇的粗線條機制圖,但許多細節仍遠離我們的視野。目前系統地研究特異穴位、優化的針刺治療參數和針對不同類型癲癇的差異化治療方案尚未發掘;可以自成體系、廣泛、嚴謹而深入的針刺抗癲癇機制尚未探明。這都將成為未來針刺治療癲癇實驗研究的方向。藉此,針刺抗癲癇研究必然開啟癲癇臨床實踐和機制研究的新天地。