基于數據挖掘方法對王億平教授治療 慢性腎臟病濕熱證用藥規律的總結

雷妍妍，王億平，李 婷

（1.安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031；3.安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230038）

慢性腎臟病（CKD）是腎臟結構或者功能異常3個月以上的疾病，在我國患病率逐年提高，作為漸進性疾病，CKD不斷進展將引發終末期腎臟疾病（ESRD），從而導致多種并發癥、高額費用以及高死亡率[1]。研究表明，中藥治療可延緩慢性腎臟病3～4期患者病情進展[2]，為分析王億平教授治療慢性腎臟病中藥處方的規律，現采用安徽中醫藥大學第一附屬醫院自主研發的臨床病歷采集系統V3.1，將臨床收集到的病歷數據進行錄入、整理和分析，最后得出結果并結合王億平教授的以往治療經驗來探討慢性腎臟病濕熱證型的組方用藥規律。

1 數據挖掘方法

將資料庫進行整理后做如下操作：①頻數分析：運用Excel 2016統計數據庫中藥物的使用頻數、藥物性味以及歸經等，探尋治療慢性腎臟病的高頻藥物及四氣五味以及歸經分布規律；②關聯規則分析：通過Modeler 18.0分析統計頻數較高藥物的關聯規則，探討王億平教授治療慢性腎臟病濕熱證核心藥物配伍規律；③聚類分析：通過Statistics 22.0將藥物使用頻數較高藥物進行聚類分析，從而分析藥物的配伍規律；④核心網絡藥物圖：將核心藥物進行網絡節點分析，得出王億平教授臨床治療慢性腎臟病期濕熱證的核心處方。

2 結果

2.1 用藥頻次分析本次經過篩選整理后共得到96首王億平教授治療慢性腎臟病期濕熱證的處方，其中共含中藥129種，共用藥1 730頻次，每首方劑平均使用15～20味藥物。藥物的使用頻率前10味藥物分別是：大黃、蛇舌草、玉米須、車前草、冬瓜皮、梔子、陳皮、茯苓皮、桑白皮、防己。現依次列出頻次排前20的藥物，見表1。

表1 藥物頻數頻率分布

2.2 用藥屬性分析結果顯示，資料庫中使用中藥四氣以寒、平、微溫為主，藥味主要為以甘、苦、辛三味，歸肺、脾、腎經多見，見圖1。

圖1 中藥四氣分布圖

藥性的頻次分析得到：寒性藥共使用960次、涼性藥使用294次、微寒性藥使用264次、平性藥使用716次、溫性藥使用566次、微溫性藥使用758次。

藥味分析得到：苦味藥使用1 200次，甘味藥使用 2 200次；辛味藥使用700次；淡味藥使用508次，酸味藥使用138次，見圖2。

圖2 中藥五味分布圖

歸經分析得到藥物歸經12條，其中腎經1 048次，脾經1 798次，肺經1 514次，肝經1 510次，心包經出現316次，心經524次，小腸經396次，胃經918次，膽經256次，大腸經450次，膀胱經664次，見圖3。

圖3 藥物歸經頻數分布雷達圖

2.3 藥物間關聯度分析設置最小支持度30%，最低置信度90%，進行關聯規則分析，得出王億平教授治療慢性腎臟病濕熱證的常用藥物組合，前后項的增益大于1提示所得藥對數據的存在有意義，見表2。

表2 兩位中藥關聯分析表

表3 三味中藥關聯分析表

2.4 聚類分析本研究通過Statistics 22.0中將統計頻數較高的前20味藥物進行聚類分析，得到聚類分析樹狀圖見圖4。

圖4 高頻藥物聚類分析樹狀圖

2.5 核心網絡藥物圖對核心藥物進行網絡藥物關聯分析，得到核心網絡藥物圖（圖5）。可以看出王億平教授治療慢性腎臟病期濕熱證患者的核心處方為：大黃、澤瀉、車前草、丹參、玉米須、黃芪、熟地黃、白術、山茱萸、益母草、白扁豆、薏苡仁、陳皮、澤瀉、防己、冬瓜皮、茯苓皮、黨參。

圖5 核心網絡藥物圖

3 討論

慢性腎臟病在中醫多屬于“水腫”“虛勞”等范疇，主要表現為腰膝酸軟、乏力、眩暈耳鳴等腎虛癥狀，常見兼證有水濕證、濕熱證、痰濕證等[3]。濕熱證在慢性腎臟病中占據主要地位[4]，是兼具濕邪與熱邪兩種特性的證型，濕為陰邪，易損傷陽氣，熱為陽邪，易傷津耗氣。臨床除了水腫、乏力之外，常有口干口苦，小便黃赤，舌苔黃膩的表現。主要由于外感濕熱之邪，或嗜食肥甘辛辣之品，長期服用激素或過服溫補藥。慢性疾病久之累及于腎，腎氣虛則氣化失司，水濕內聚而化熱，形成濕熱證[5]。濕性黏滯，濕熱證往往纏綿不愈，使得病情反復[6]，不僅給臨床工作加了一定的難度，也打擊了許多CKD患者配合治療的積極性。

藥物頻次分析結果顯示王教授使用核心藥物為大黃、蛇舌草、玉米須、車前草、冬瓜皮、梔子、陳皮、茯苓皮、桑白皮、防己、黃柏、丹參、薏苡仁、熟地黃、黨參、白扁豆、山茱萸、益母草、桃仁、紅花。其中大黃、蛇舌草清熱解毒，玉米須、車前草清熱利水，冬瓜皮、陳皮、茯苓皮、桑白皮合用利水化濕，防己利水消腫，山茱萸，熟地補益肝腎，黨參、白扁豆補益脾氣以助利水消腫之功，丹參活血化瘀，加以善清下焦濕熱之黃柏。縱觀全方，作清熱化瘀利濕、兼補益脾腎之效。

用藥屬性分析結果顯示，中藥四氣以寒為主。寒性藥物主要清泄各種陽熱，包括各臟腑實熱、熱病氣分實熱、營血分熱等，是寒涼藥物最廣泛的用途之一。根據“苦能清泄”的理論，此類藥多具有苦味。《類經·十二卷》張介賓曰：“以寒治熱，以熱治寒，逆其病者，謂之正治”[7]。由此可見，使用寒性藥物最能清熱。

藥味分析顯示以苦、辛、甘三味為主，《素問·至真要大論篇第七十四》[8]在論述“濕淫于內”“濕淫所勝”時均有“以苦燥之”的治法。表明體內有濕邪時，可使用苦味藥物。《素問·藏氣法時論篇第二十二》言[8]：“腎欲堅，急食苦以堅之，用苦補之，咸瀉之”，指出苦味有堅腎的作用。《素問·藏氣法時論篇第二十二》言[8]：“肺苦氣上逆，急食苦以泄之”，指出苦味有泄降氣逆的作用。《素問·至真要大論篇第七十四》言“陽明之復”時主張“以苦泄之，以 苦下之”。王冰注[8]：“泄，謂滲泄，汗及小便湯浴皆是也。”王冰于指出此處之“泄”有通過發汗、利小便及湯浴等治法滲泄水濕的含義。苦味能燥濕，堅腎臟，清泄水濕之用，在燥濕、清泄水濕的同時，又能保護體內的陰液不受損害。《素問·藏氣法時論篇第二十二》言[8]：“辛散”“腎苦燥，急食辛以潤之，開腠理，致津液，通氣也”，辛味行氣，潤燥，行氣則津液得以輸布，水濕得行。甘味可以補益，和緩藥性，又能調和諸藥，既補益了腎臟虛損，又能調和諸藥，更好地發揮藥效，苦味清泄堅陰，辛味利水化濕，甘味補益，補益與清泄相結合。

藥物歸經中，肺、脾、腎位居前三，《素問·經脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行”。脾胃居于中焦，運化水谷精微，將水液輸布于肺臟。肺臟主通調水道，負責將水液輸布到全身，而水液的運轉則來自于腎臟的氣化。“夫濕屬陰晦，必傷陽氣”[9]，濕邪困脾，脾氣不足則氣不能載津，腎陽受損，無法蒸騰汽化水液，則使水液聚集而發為水腫。而腎為后天之本，脾為后天之本，《內經》[10]有云“腎之合骨也，其榮發也，其主脾也。《丹溪心法》[11]曰：“水則腎主之，土谷則脾主之，惟腎虛不能行水，惟脾虛不能制水……故腎水泛濫”。故益腎的同時應加用補脾藥物，腎為先天之本，脾為后天之本，以后天資助先天。胡瑩瑩等[12]通過論述腎絡與慢性腎臟病之間的關系提出“補、清、消”三法，在清熱、消淤的基礎上通過補脾腎之氣血陰陽，榮養腎絡。藥物中黃芪歸脾、肺經，升陽固表，利水消腫，白術歸脾經，能益氣健脾，為補脾第一要藥；白扁豆歸脾經，有健脾化濕之效，還有黨參、山茱萸等健脾益腎，知母、黃柏滋腎陰；陳皮理氣化濕，又可防補益過于滋膩。丹參、桃仁、紅花、益母草活血化瘀，化解貫穿疾病始末的淤血。五行上看，金水相生，常可母病及子，亦或子病及母。臟腑功能上，肺與腎在水液代謝、呼吸運動及陰陽互滋上互相關聯。腎病日久，正氣不足，體虛易感。鄭秀麗等[13]通過觀察3種不同病理狀態下大鼠肺部和腸道的菌群情況，從肺腸菌群變化的相關性角度，進一步驗證了“肺與大腸相表里”的說法，尹玥等[14]提出補益肺氣結合宣肺發汗、瀉肺通便等促進毒素的排出。

藥物關聯分析可看出：王億平教授善用茯苓皮、車前草、玉米須等清熱化濕藥物為主，大黃+澤瀉+丹參的組合，體現了清熱化濕中，活血化瘀又貫穿始終。黃芪+陳皮+防己的組合中，黃芪補氣，陳皮行氣助防己利水化濕，常用于濕熱證中浮腫尿少、兼乏力者[15]。

核心網絡藥物圖可以看出王億平教授治療慢性腎臟病濕熱證患者常用大黃+澤瀉+車前草+丹參+玉米須+黃芪+熟地黃+白術+山茱萸+益母草+白扁豆+薏苡仁+陳皮+澤瀉+防己+冬瓜皮+茯苓皮+黨參。大黃味苦性寒，功能清熱解毒，逐淤泄濁，被廣泛應用到中醫藥治療慢性腎臟病中。國醫大師鄒燕勤認為慢性腎臟病隸屬本虛標實，而濕濁瘀毒是疾病進展，纏綿難愈的重要病理因素，而利用大黃具有瀉濁排毒之效。其父鄒云翔教授依據《內經》治療水腫之“去宛陳莝”之法，首創大黃搶救尿毒癥的治療方案[16]。研究表明大黃可通過多個靶點以及調節多個通等途徑發揮治療CKD的作用[17]。心臟損害是慢性腎臟病常見的并發癥，腎陽虛損及心陽，心血運行不暢而心脈痹阻；或陽虛水泛，上凌心肺，應注重心腎同治[1]，丹參、桃仁、紅花等活血通脈，而研究證實大黃素具有抑制缺血再灌注損傷誘導的心肌細胞凋亡、保護心肌的作用[18]。黃芪其提取物黃芪多糖能通過緩解氧化應激而抑制5-氟脲嘧啶（5-FU）誘導的心肌細胞凋亡，改善患者心功能[19]，同樣功效的還有丹參、山茱萸、紅花[20]等。除此之外，研究表明澤瀉能減輕單側輸尿管梗阻大鼠腎小管上皮細胞間充質轉分化[21]。

總體看來，核心處方不僅能保護腎功能，還能延緩各種并發癥的產生，這無疑是在治療的基礎上又增加一層保障，也說明了臨床上中醫藥的使用不是片面地針對某一癥狀或者病變臟腑，這也體現了中醫治療原則中的整體觀念。

高坤等[22]認為，慢性腎臟病基本病機是腎氣虧損為本，濕熱淤血內結為標，腎虛為本，濕瘀貫穿整個病程的始終，故清熱化濕祛瘀之法作為治療慢性腎臟病濕熱證的根本大法，以補益腎氣為主，兼化濕祛瘀的調理，方能更好的延緩慢性腎臟病的進展。王億平教授在治療慢性腎臟病濕熱證患者時秉行清熱化濕，降逆泄濁的原則。又因患者病情輕重的不同，合理調整用藥，如在慢性腎臟病病程中，病情反復，經濟負擔重，大多數患者會有肝郁氣滯表現，如脅脹、易怒，故治療中加入理氣藥如陳皮[23]，或者加入柴胡，郁金等疏肝解郁藥，對于睡眠較差的患者加用遠志、酸棗仁、煅龍骨、煅牡蠣等安神藥，對于體現了既中醫治療原則中的辨證施治，因人而異的方面。

慢性腎臟病的治療原則是辨證論治[24]，病同證不同，證同則治同，具體用藥還是需要結合患者的實際情況進行藥物加減，才能更好地發揮傳統醫藥的作用。除了中藥湯劑，治療慢性腎臟病還有結腸透析聯合中藥保留灌腸等療法[25]改善患者腎功能。

濕熱可作為病因，也是產物[26]，病情的發現與及時有效的治療對于預后結果的影響頗為關鍵[27]。在腎臟病過程中，感染是反復發作的主要因素，經研究證實，濕熱證與感染細胞炎性因子密切相關，濕熱組伴發感染的比例（76.67%）明顯高于非濕熱證組（43.33%）[28]，同時，濕熱也會導致淤血的產生，濕熱證患者常常會有舌下瘀脈的表現，葉桂在《臨證指南醫案》[9]云：“初病濕熱在經，久則瘀熱入絡”。由于濕熱煎熬津液，導致血液凝滯或者水濕困阻脈絡，血行不暢導致淤血。研究證實C反應蛋白（CRP）、血清白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、黏附分子等均與血瘀證有著密切的聯系[29]。淤血日久，阻滯氣機、血行，則加重腎臟衰敗，使病情纏綿難愈。王劍飛等[30]采用因子分析法對中醫證候的分布規律進行分析和歸納，結果顯示慢性腎小球腎炎標實證以濕熱和瘀血最為多見，提示濕熱和瘀血是慢性腎小球腎炎的重要病機。這也證實了“濕熱致淤”的 理論。

濕熱久羈，耗傷津液，熱邪練液成痰，濕熱還會導致痰飲的產生，中醫認為熱邪煎灼血液，導致血熱妄行，血溢出脈外或絡破血溢可見血尿，或濕熱困脾，脾氣不足不能攝血，使血不循脈行而引起血尿。王麗萍等[31]發現IgA腎病濕熱證組伴肉眼血尿比非濕熱證組多見，也進一步證實了中醫理論上的說法。

總之，濕熱作為病理產物，也與其他并發癥的出現有關，而清熱化濕祛瘀法常用于慢性腎臟病濕熱證的治療，王教授使用清腎顆粒聯合西醫基礎治療慢性腎衰竭濕熱證患者[32]，在改善癥狀、降低證候積分值、減少尿蛋白、保護腎功能方面取得良好療效。孫偉教授以“腎虛濕（熱）瘀”立論，主張以益腎清利活血法治療慢性腎炎[33]。劉瑤等[34]在西醫治療基礎上運用以補腎化瘀清泄法治療慢性腎臟病3～4期腎虛血瘀濕熱證患者，結果有效改善腎功能，降低蛋白尿水平，延緩病情進展。

臨床使用中醫藥治療慢性腎臟病濕熱證雖然取得一定的療效，而醫學研究的道路依然任重而道遠，中醫藥作為人類文明的寶藏，還有很廣闊的天地等待著被挖掘和開采。本研究通過收集、篩選、再使用數據挖掘軟件分析王億平教授治療慢性腎臟病濕熱證的處方，結合實例與經驗分析王教授臨證處方用藥規律，對于臨床運用中醫藥治療慢性腎臟病濕熱證具有一定借鑒意義。