腸道微生物-短鏈脂肪酸軸與肥胖抑郁共病機制的研究進展*

蔡 歡，姜 巖，劉靜芹，譚思潔，曹立全△

（1天津體育學院運動健康學院，天津301617；2天津師范大學體育科學學院，天津300387；3保定市第一醫(yī)院內分泌科，河北保定071000）

肥胖和抑郁在全球范圍內的患病率顯著增長并已成為國內外重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)［1］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物-短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）軸參與了肥胖和抑郁的發(fā)生發(fā)展，是聯(lián)系代謝與神經系統(tǒng)的樞紐［2］。本文總結了肥胖與抑郁共病的流行病學證據，指出二者之間存在復雜的雙向聯(lián)系，并從微生物-SCFAs軸的角度探索二者之間的共病機制，指出SCFAs的轉運途徑與作用靶點，并通過改善屏障免疫作用、改善神經內分泌及激活迷走神經（vagus nerve，VN）的作用，解釋肥胖與抑郁之間的共病關系，為臨床醫(yī)生與科研工作者提供參考資料。

1 肥胖與抑郁的流行病學研究

肥胖通常由體重指數（body mass index，BMI）定義，當BMI≥30 kg/m2時可認定為身體處于肥胖狀態(tài)［3］。據世界衛(wèi)生組織估計，到2025年，全球將有1/5的成年人處于肥胖狀態(tài)［4］。而我國2015～2019年統(tǒng)計數據顯示，中國成人超重和肥胖患病率超過50%，預計在2030年將達到61%［5］。肥胖是心血管病、糖尿病及一些慢性疾病的重要危險因素，常合并中樞神經系統(tǒng)（central nervous system，CNS）障礙，如認知障礙和抑郁、焦慮等情緒障礙，當BMI≥30 kg/m2時抑郁風險增加55%，當BMI≥40 kg/m2時，肥胖與抑郁之間的效應值更高［6］。Blasco等［1］通過在2012～2017年間對肥胖和抑郁進行橫斷面研究和跟蹤研究的文章進行分析，指出抑郁是導致肥胖的危險因子。當抑郁發(fā)作時，最主要的癥狀是食欲上調，伴隨體重增加及肥胖引發(fā)的炎癥因子（如高敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子α等）水平上調［7］。此外，Woo等［8］指出，很多接受抑郁癥治療的肥胖患者對治療反應不佳，表明肥胖可能會降低抗抑郁治療的療效。以上研究指出肥胖與抑郁之間的雙向聯(lián)系，即肥胖本身作為一種心理應激因素會導致抑郁情緒的產生，而抑郁癥所產生的情緒障礙和不良生活習慣也會加重肥胖的發(fā)生發(fā)展［9］。雖然我們目前不能完全闡明二者之間的聯(lián)系，但其機制不僅涉及心理和行為方面，還需要關注內在的生物學機制。

以往對于肥胖與抑郁之間的聯(lián)系多關注于正能量平衡下脂肪堆積造成的慢性炎癥、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的過度激活及瘦素和胰島素抵抗為主要特點的神經內分泌紊亂對CNS的影響［10］，如胰島素抵抗引起腦內應激，使自由基大量堆積，降低突觸可塑性，影響神經遞質在突觸間水平改變，引起抑郁發(fā)生［11］。通過全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁多基因結構與肥胖相關性部分重疊，說明了遺傳因素也參與肥胖與抑郁的共?。?2］。Vittengl等［13］對美國7 108名受試者的調查發(fā)現(xiàn)飲食是肥胖與抑郁的中介因素之一，飲食可通過塑造腸道菌群從而影響肥胖和抑郁狀態(tài)。近年來，腸道微生物與肥胖的關系已經得到廣泛研究，且隨著“腦-腸軸”的深入研究，腸道微生物在神經系統(tǒng)疾病中的作用也日益凸顯。

腸道微生物與大腦之間存在“微生物-腸-腦”軸，腸道微生物作為“第二大腦”不僅在維持宿主健康中起著重要作用，也影響CNS的發(fā)育與功能［2］。研究表明，健康者與肥胖者在腸道微生物的組成上有顯著差別，肥胖時擬桿菌水平下降，厚壁菌水平上升，其原因可能在于厚壁菌可以從食物中獲得更多的能量［14］。擬桿菌與厚壁菌成比例增減在肥胖人群中可見，并且這個比例隨著體重的減輕在此消彼長［15］。此外，肥胖患者的雙歧桿菌和乳酸桿菌數量呈下降趨勢，直腸真桿菌數量升高，革蘭氏陰性與革蘭氏陽性菌比例增加［16］。腸道微生物與大腦和思維同步發(fā)育，腸道微生物影響各種正常的心理過程和心理現(xiàn)象，也參與認知功能障礙和抑郁癥等精神類疾?。?7］。抑郁癥人群中放線桿菌和腸桿菌豐度較高，雙歧桿菌、乳酸菌等有益菌下降，革蘭氏陰性菌增加，抑郁和焦慮癥狀增加，焦慮現(xiàn)象的消失通常會伴隨腸道微生物群落的變化［18］。當糾正肥胖人群腸道微生物的失調后也發(fā)現(xiàn)其神經病理和認知功能的改善［19］。肥胖與抑郁均表現(xiàn)出腸道微生物的改變，說明腸道微生物可作為聯(lián)系代謝和神經系統(tǒng)的樞紐。

2 SCFAs與微生物的共病機制

2.1 SCFAs的共病媒介作用肥胖與腸道在解剖學和代謝組學上關系密切，腸道微生物通過代謝食物中的營養(yǎng)物質，產生包括脂多糖、吲哚、SCFAs和次級膽汁酸等物質，這些具有生物活性的化合物共同組成腸道菌群的代謝組［20］。SCFAs是含有1～6個碳原子的腸道微生物代謝產物，參與“微生物-腸-腦”軸的調節(jié)［21］。乙酸、丙酸和丁酸是最豐富的SCFAs，占總體95%以上，三者通常以1∶1∶3的比例存在于胃腸道中［22］。擬桿菌門主要產生醋酸和丙酸，經結腸吸收后作為肝臟代謝能源，抑制膽固醇的合成；厚壁菌門主要產生丁酸，是結腸和盲腸能量的首選來源，維持腸道內環(huán)境的穩(wěn)定；乙酸是結腸內發(fā)酵的主要產物，是機體從小腸不能吸收的碳水化合物中獲取能量的主要途徑，并參與肌肉、心臟和腦內的代謝［23］。

研究表明，SCFAs作為信號分子，是微生物與其宿主相互作用的重要媒介，不僅參與機體能量代謝、肥胖的形成，也參與抑郁的發(fā)生發(fā)展［24］。一項涉及232名50歲以上肥胖心衰受試者的調查顯示，肥胖心衰受試者的血漿丙酸鹽和丁酸鹽水平降低，抑郁和焦慮水平上升，生活質量下降，說明SCFAs可能是聯(lián)系肥胖與不良情緒之間的媒介［25］。飲食可改變腸道菌群的種類和豐度，通過影響SCFAs的水平干預肥胖和抑郁。長期食用低纖維的高脂飲食（high-fat diet，HFD）會導致腸道微生物群產生SCFAs減少，并導致全身炎癥，包括腦內炎癥，其釋放的促炎因子損害腦細胞膜，其中海馬和大腦皮質中神經營養(yǎng)因子表達水平降低，導致抑郁與認知障礙［26］。低聚果糖（fructo-oligosaccharides，F(xiàn)OS）和低聚半乳糖（galactooligosaccharides，GOS）是水溶性纖維，在腸道微生物的作用下可生成SCFAs，給HFD喂養(yǎng)的小鼠服用FOS可增加血液中丙酸鹽的水平，并降低腸道厚壁菌/擬桿菌的比值［27］。對小鼠同時施用FOS和GOS，3周后可顯著改變小鼠腸道微生物群，減少焦慮和抑郁樣行為［28］。因此SCFAs可能作為聯(lián)系宿主生理以及情緒的介質，通過研究其作用機制，將肥胖、腸道微生物和抑郁相聯(lián)系。

2.2 SCFAs的轉運與作用靶點SCFAs可調節(jié)體內能量代謝平衡和調控神經系統(tǒng)機能，但其調控的特性需要通過G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupled receptors，GPCRs）進行信號轉導，游離脂肪酸受體（free fatty acid receptor，F(xiàn)FAR）是GPCRs中最重要的一個家族，其配體為游離脂肪酸［29］。盲腸和結腸微生物群產生的SCFAs大部分以游離陰離子的形式存在于腸腔內，其中95%的SCFAs通過擴散或轉運的方式通過腸道上皮細胞，經門靜脈通過血液循環(huán)轉運至其他組織與配體結合發(fā)揮信號轉導作用［21］。SCFAs的轉運通常在結腸中進行，SCFAs通過結腸細胞頂膜從腸腔運輸到宿主的血液中，作為底物或信號分子，影響組織中脂質、葡萄糖和膽固醇的代謝［30］。SCFAs可通過脂溶性被動擴散或通主動轉運穿過腸道上皮，如SCFAs-HCO3-交換，一元羧酸轉運蛋白（monocarboxylate transporters，MCTs）以H+依賴性電梯度轉運SCFAs，以及鈉偶聯(lián)一元羧酸轉運蛋白1（sodium-coupled monocarboxylate transporter 1，SMCT1）將SCFAs與Na+以1∶2的化學計量比偶聯(lián)轉運［31］。SCFAs可經過MCTs轉運出腸道進入血液循環(huán)，并在MCTs介導下穿過血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）而影響神經元的功能［32］。

腸道黏膜上有脂肪酸感受器，包括特異性短鏈脂肪酸受體FFAR2（GPR43）和FFAR3（GPR41），以及羥基羧酸受體2（hydroxycarboxylic acid receptor 2，HCA2；又稱GPR109A），感知來自腸道的短鏈脂肪酸，并在多種細胞上有表達［33］。在肝臟中，SCFAs通過增加AMP/ATP比值直接激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號通路，或通過GPR41-瘦素途徑間接激活AMPK信號通路，刺激脂肪酸氧化［34］。在脂肪組織中，SCFAs可與GPR43結合抑制腺苷環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）活性，降低環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和蛋白激酶A活性，導致脂肪組織中激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）去磷酸化和失活，從而抑制脂解作用［35］。特異性敲除小鼠胃腸道GPR41和GPR43基因會導致食糜消化時間延長，SCFAs吸收減少［36］。SCFAs作用于不同的組織細胞結合特異性的配體，發(fā)揮不同作用，而GPR41和GPR43是重要的短鏈脂肪酸受體，值得進一步關注。

GPR43和GPR41有33%的氨基酸相同，均可被SCFAs激活，由于組織分布不同，對SCFAs的親和力及G蛋白偶聯(lián)特性不同，具有不同的生理效力［37］。GPR43主要分布于腸上皮細胞、內分泌細胞、胰島β細胞、免疫細胞及白色脂肪細胞中，參與炎癥與糖脂代謝的調節(jié)，調節(jié)胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分泌；GPR41主要分布于外周神經細胞、內分泌細胞、胰島β細胞、免疫細胞及白色脂肪細胞中，參與脂質分布的調節(jié)［38］。GPR43的配體親和力為乙酸=丙酸＞丁酸，半數效應濃度為35～431 μmmol/L，GPR41的配體親和力為丁酸=丙酸＞乙酸，半數效應濃度為12～274 μmmol/L［39］。此外，二者與G蛋白的偶聯(lián)情況不同：GPR43可以與Gαi/o和Gαq/11偶聯(lián)，而GPR41僅與Gαi/o偶聯(lián)發(fā)揮作用；Gαi/o激活可抑制AC活化從而導致cAMP生成減少，Gαq/11激活可激活磷脂酶C促使內質網釋放Ca2+［40］。

2.3 SCFAs與屏障免疫作用腸道屏障是機體的第一道防線，由腸道黏膜上皮細胞及上皮細胞間的黏附連接、間隙連接、橋粒和緊密連接構成，其中緊密連接起主要作用。當出現(xiàn)“腸道滲漏”綜合征，即腸道內皮細胞完整性降低，細菌跨屏障易位增加，會造成CNS炎癥的改變［41］。

肥胖是一種慢性炎癥，可破壞腸道屏障功能，使腸道細菌異位增加，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通過腸道進入血液循環(huán)，激活巨噬細胞，促進炎癥因子釋放，干擾機體糖脂代謝，又能導致脂肪堆積［42］。白色脂肪組織的大量堆積也會導致促炎因子的釋放，并且通過前饋機制，激活T細胞、B細胞、巨噬細胞等免疫細胞，破壞腸道屏障［43］。此外，腸道屏障完整時，炎癥因子低表達，當腸道屏障破壞后，黏膜免疫微環(huán)境破壞，促炎因子釋放，其中白細胞介素1β是腦炎癥級聯(lián)反應中的重要調節(jié)因子，可通過BBB直接進入CNS，引起腦內炎癥，產生抑郁癥狀［44］。

SCFAs作為結腸上皮細胞的能量來源，可通過上調緊密連接蛋白的基因表達以及抑制組蛋白去乙?；竵肀Ｗo腸道屏障完整性［45］。當腸道微生物紊亂導致SCFAs下降時，革蘭氏陰性菌異位增加為特征的腸黏膜功能障礙在抑郁的炎癥病理生理學中起著重要作用［46］。對34名健康志愿者LPS靜脈注射3 h后顯示，焦慮和消極情緒增加，伴有血液中皮質醇、去甲腎上腺素和促炎細胞因子水平升高，且這種升高呈劑量依賴性［47］。給予丙酸鹽干預后，內毒素受體CD14的mRNA表達下降，腦內炎癥反應降低［48］。此外，SCFAs可下調LPS誘導的核因子κB活化，降低炎癥因子釋放，減輕神經炎癥反應［49］。

腸道屏障完整時，BBB是循環(huán)系統(tǒng)和CNS之間的屏障，具有濾過有害物質，維持神經系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的作用。BBB通透性的增加會造成腦內穩(wěn)態(tài)失衡，引發(fā)CNS疾?。?0］。SCFAs可穿過BBB，抑制組蛋白脫乙酰酶的表達，從而提高大腦海馬組蛋白乙?；潭?，減輕慢應激小鼠的抑郁表現(xiàn)，同時增加前額葉皮層5-羥色胺的濃度和腦源性神經營養(yǎng)因子的表達［51］。

小膠質細胞作為BBB的第一道防線，可促進腦血管生成，減輕腦實質中的炎癥刺激，協(xié)助完成濾過作用［52］。SCFAs一方面可通過激活GPR43和GPR41，促使免疫細胞激活，減輕炎癥因子對CNS的損害［53］；另一方面可激活小膠質細胞上的的GPR41和GPR43受體，上調緊密連接蛋白表達，維持BBB的完整性以抵御炎癥因子入侵［54］。GPR43基因敲除小鼠腸上皮受損并出現(xiàn)全身炎癥反應［55］，小膠質細胞穩(wěn)態(tài)被破壞，神經系統(tǒng)功能受損［56］。因此，SCFAs可通過保護腸上皮屏障和BBB的完整性，降低炎癥因子對大腦的侵害，減輕肥胖導致的抑郁行為。

2.4 SCFAs與腸道內分泌通路SCFAs受體首先在腸道被發(fā)現(xiàn)，SCFAs與腸上皮內分泌細胞表面的SCFAs受體結 合而釋放GLP-1，從而影 響CNS［57］。GLP-1是攝食后由腸黏膜內具有內分泌功能的L細胞分泌產生的一種腸抑胃素，L細胞主要分布在遠端回腸和結腸，碳水化合物和脂類是促使其釋放的最主要的刺激物，能直接刺激GLP-1的分泌。通過對16S RNA基因表達檢測發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，GLP-1-/-小鼠腸道厚壁菌屬顯著增加，擬桿菌屬、γ-蛋白桿菌和放線桿菌顯著降低，說明GLP-1可改變腸道菌群的組成［58］。提高小鼠體內GLP-1的分泌可以顯著緩解高脂飲食導致的胰島素抵抗，同時發(fā)現(xiàn)腸道內厚壁菌門和擬桿菌門的豐度降低［59］。

SCFAs如何通過腸道GLP-1影響抑郁情緒的作用機制已有報道。SCFAs受體GPR43可與GLP-1共表達，介導SCFAs誘導的GLP-1分泌［60］。在結腸內注入SCFAs可增加血漿GLP-1濃度及脂肪組織的葡萄糖攝取［61］。缺乏GPR43的小鼠出現(xiàn)SCFAs觸發(fā)的GLP-1分泌減少及糖耐量受損［62］。Yadav等［63］在飲食誘導肥胖小鼠模型及遺傳性肥胖小鼠模型中，皆證明益生菌可減少厚壁菌門，增加擬桿菌門及雙歧桿菌，同時糞便丁酸含量上升，血清GLP-1增高，從而提出益生菌通過SCFAs-GLP-1軸而發(fā)揮作用。

GLP-1的減脂作用已得到廣泛研究與認可［64-65］。肥胖及代謝綜合征患者體內GLP-1水平降低，且出現(xiàn)與抑郁癥患者相似的大腦功能異常和認知缺陷［66］。GLP-1一方面可以調節(jié)機體糖脂代謝，降低炎癥因子水平，起到神經保護作用［67］；另一方面，GLP-1可作為神經遞質與杏仁核、中縫背核和海馬神經元GLP-1R結合，負責情緒的調節(jié)［68］。Sharma等［69］指出，注射GLP-1受體激動劑利拉魯肽可顯著改善雌性大鼠的抑郁行為，在強迫游泳試驗中不動時間顯著縮短，游動時間增長。Anderberg等［70］對大鼠腦內注射GLP-1類似物exendin-4后，大鼠在強迫游泳測試中焦慮樣行為減少，且攝食減少體重減輕，說明GLP-1可能對抑郁肥胖共病患者有積極作用。上述研究表明，SCFAs可通過激活GLP-1信號通路調節(jié)內分泌失衡，從而發(fā)揮抗抑郁作用。

2.5 SCFAs與VN作用微生物群、腸道和大腦可通過VN進行雙向通信。Ramirez等［71］對高/低焦慮特質的受試者進行對比研究顯示，高焦慮特質受試者的VN功能降低，交感神經功能相對亢進，表現(xiàn)為焦慮和恐懼反應。肥胖使VN神經元表達混亂，表現(xiàn)為VN傳入減少，對飽腹性激素敏感性降低，促食欲受體和神經肽過度表達，對肥胖患者進行VN阻滯治療后可顯著降低體重，減少饑餓感，并且降低血糖［72］。對肥胖大鼠進行膈下VN刺激后出現(xiàn)體重、攝食量減少，也說明了刺激VN可模擬食物引起的胃腸道擴張刺激，使下丘腦的攝食整合中心得到飽腹感信號，從而減少進食［73］。根據以上研究結果指出，肥胖和抑郁人群均出現(xiàn)交感神經功能亢進，VN功能降低的特點，從而引發(fā)體內兒茶酚胺水平升高，HPA軸的過度激活，這些均是肥胖與抑郁的危險因素。

研究指出，腸道菌群失調所造成的肥胖與焦慮樣行為與VN活動有關［74］，VN末梢的化學受體可通過感應SCFAs和/或腸道激素參與微生物群和大腦之間的交流［75］。VN傳入神經末梢分為3種亞型，即：絨毛傳入末梢，分布在腸絨毛頂端；隱窩傳入末梢，分布在腸腺體或隱窩周圍；竇腺傳入末梢，沿著胃竇腺分布在管腔上皮內壁下方。這些末端同時具有化學敏感性和機械敏感性［76］。雖然VN的神經末梢不穿過黏膜層與腸腔微生物直接接觸，但其神經末梢的化學感受器可通過感應腸道微生物的代謝物，間接感知微生物信號［77］。

SCFAs通過與受體結合刺激VN而影響抑郁行為［78］。GPR41可在VN中表達，GPR41基因敲除小鼠出現(xiàn)多飲、多食、肥胖，以及GLP-1表達降低［79］。Detka等［80］也指出，SCFAs通過作用于VN中的GPR41受體將GLP-1的激素信息傳遞到大腦，緩解抑郁癥狀。SCFAs也可通過GLP-1作用于VN，在腦內激活抑制性受體，當腸道激素激活腦內通路后，c-Fos蛋白表達升高，可作為神經元激活的標志物［81］。這說明SCFAs可通過調節(jié)神經-內分泌系統(tǒng)，將腸道信息傳遞給大腦，從而影響肥胖和抑郁的發(fā)生發(fā)展。

3 總結與展望

綜上所述，腸道微生物-SCFAs軸是肥胖和抑郁的共病基礎。肥胖導致的腸道微生物改變可影響SCFAs的水平。SCFAs一方面可通過保護腸道完整性，保護BBB，減輕炎癥因子對CNS的侵害；另一方面SCFAs可通過激活腸道內分泌細胞分泌GLP-1，直接作用于腦內GLP-1受體而減輕抑郁；第三，SCFAs可直接或間接刺激VN而減輕抑郁。雖然肥胖和抑郁共病機制的研究取得了一定進展，但如何將已有的研究應用于臨床，如何通過調節(jié)腸道微生物干預肥胖和抑郁，值得進一步研究。