對慢性感染者進行治療的丙肝SICTR模型的全局性態分析

鄭田田， 胡新利

(西安工程大學 理學院，西安 710048)

0 引 言

全球丙肝病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染者約7 100萬人，每年新發丙肝病例300～400萬例[1]，其中約55%～85%的HCV感染者轉為慢性肝炎，不及時治療會逐步發展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，這是嚴重危害人類健康的一個社會問題。隨著DAA(Direct-acting antiviral agent)藥物的問世，丙肝病毒的治愈率提升至95%以上[2]，世界衛生組織提出2030年消除丙型病毒性肝炎這一公眾衛生目標。但是因為丙肝病毒隱匿性強，發展速度慢，感染早期癥狀不易察覺，導致診斷率不足20%，治療率更低。我國丙肝感染者約560萬人，加上高危群體和高發地區人群，總計約1 000萬左右[3]。因而對于世衛組織提出的目標還有很長的一段路要走。

近年來，數學模型被廣泛用來分析丙肝病毒的傳播和控制。文獻[4]在經典宿主內丙型肝炎病毒感染模型中引入了一個肝外倉室，描述了宿主在肝內和肝外組織中感染丙型肝炎病毒的過程，得到了模型的全局動力學結果。文獻[5]在文獻[4]的基礎上進一步考慮了免疫反應和CTL(Cytotoxic T lymphocyte)免疫應答對具有肝外感染倉室的丙肝模型的動力學分析。2017年，Zhang等提出并研究了一種新的乙型/丙型肝炎病毒感染數學模型，該模型考慮了健康肝細胞的增殖和被感染肝細胞的潛伏期，并證明了該模型的穩定性[6]。2008年，Keeling等考慮了一個具有兩種傳染狀態的一般倉室模型，其中易感者能被急性感染者和病毒攜帶者所感染[7]。2011年，Martin等針對注射吸毒者提出了兩種可能的治療方案：每年治療一定比例的感染者和每年治療固定數量的感染者，并對這兩種方案進行評估，給出了具有現實意義的方案[8]。2020年，Cui等提出了一個具有急性和慢性感染的丙型肝炎流行病學模型，強調急性丙型肝炎患者可以自行消除病毒進入康復類，而慢性丙型肝炎患者不能自動消除病毒進入康復類，并對該模型的全局動力學進行了研究[9]。2020年，Su等在研究中考慮到疾病傳播過程中的個體空間擴散行為，提出了具有非線性感染率和HCV感染空間擴散的SICR模型[10]。盡管有大量學者對丙肝有了深入的研究，但是同時考慮丙肝的急、慢性期和治療的文章較少。本文在文獻[8-9]的基礎上，根據丙肝的傳播特點，建立了一個具有治療策略的丙肝模型，并對該模型的全局動力學進行了研究。

1 模型建立

把疾病流行區域的整個人群N(t)分為5個倉室：易感者S(t)、急性感染者I(t)、慢性感染者C(t)、治療者T(t)和恢復者R(t)，并做出如下假設：

(1)人群是均質的，即所有人是混合均勻的，人口的輸入率為Λ，且新輸入的人口都是易感者；

(2)N(t)表示t時刻總人口數量，并且N(t)=S(t)+I(t)+C(t)+T(t)+R(t)；

(3)由于近年來丙肝新藥頻現，且效果顯著，因此不考慮在治療過程中因病死亡的情況；

(4)易感者與急性感染者和慢性感染者之間的傳染率相同，均為β。

根據丙肝的傳播特點，給出了丙肝在人群中傳播的流程圖，如圖1所示：

圖1 丙肝傳播流程圖

根據圖1，建立以下傳染病模型：

(1)

其中Λ表示人口輸入率；μ表示自然死亡率；β表示傳染率；p表示急性感染向慢性感染的進展率，(1-p)表示急性感染者的自發清除率；γ表示急性感染者的移出率；τ表示接受治療的慢性染病者的比率；α表示慢性感染者的治愈率；ω表示慢性感染者退出治療的比率。

(2)

直接求解該方程，可得

易得

顯然，

是系統(1)的正向不變集。由于變量R在系統(1)中前4個方程中沒有出現，故只需研究前面4個方程，可以把系統(1)降維為如下系統：

(3)

接下來考慮系統(3)的動力學行為。

定理1系統(3)的有界正向不變集為

證明將系統(3)的各個式子相加，可以得到以下結果

(4)

由方程(4)得

2 基本再生數和平衡點的存在性

(5)

證明令系統(3)的右邊等于0，得

(6)

由方程組(6)的后2個方程可得

(7)

將式(7)代入方程組(6)的第二個方程，得

(8)

將式(7)和式(8)代入方程組(6)的第一個方程中，得

(9)

因為R0>1，所以μ(τ+μ)(γ+μ)-βΛ(τ+μ+pγ)<0，又

(γ+μ)(τ+μ)(ω+μ)>ωτγ>ωτpγ>(1-α)ωτpγ，0

所以C>0。

因此，當R0>1時，系統(3)除了無病平衡點外，存在唯一的地方病平衡點，記為E*=(S*，I*，C*，T*)。其中S*，I*，C*，T*均為正，且

3 無病平衡點的穩定性

定理3當R0<1時，系統(3)的無病平衡點E0在Γ內是局部漸近穩定的；當R0>1時，無病平衡點E0是不穩定的。

證明系統(3)在無病平衡點E0處的Jacobian矩陣為：

對應的特征方程為：

由特征方程可知λ1=-μ，λ2=-ω-μ，λ3，λ4滿足方程：

此方程等價于

由一元二次方程的韋達定理，得

當R0<1時，顯然得到λ3λ4>0，λ3+λ4<0，因此λ3<0，λ4<0。

由此可知，當R0<1時，所有特征根均具有負實部，系統(3)在無病平衡點E0處是局部漸近穩定的；當R0>1時，特征根具有正根，系統(3)的無病平衡點不穩定。證畢。

定理4當R0≤1時，系統(3)的無病平衡點E0在Γ內是全局漸近穩定的。

證明由定理3可知E0在Γ內是局部漸近穩定的，若要得到全局漸近穩定性，只需證明E0是全局吸引的。

構造Lyapunov函數：

對V1(t)關于系統(3)求全導數：

4 地方病平衡點的穩定性

證明構造Lyapunov函數：

顯然V2(t)在Γ中是正定函數。由方程組(6)可知

(10)

對V2(t)關于系統(3)求全導數，并將(10)代入，得

整理得

5 數值模擬

本節對系統(3)用數值方法來研究無病平衡點和地方病平衡點的穩定性和某些參數的敏感性，以及參數對慢性丙肝患者數量的影響。

圖2中取參數β=0.024，τ=0.2，其他參數取值如表1所示。通過計算得R0=0.152 5<1，由定理3知無病平衡點是全局漸近穩定的。取初始值(S(0)，I(0)，C(0)，T(0))分別為(4.5，3，2.5，0.5)，(2.5，2，1.5，0.3)和(0.5，1，0.5，0.02)做數值模擬。從圖2(a)～圖2(d)中可以看出，所有的易感者隨著時間的推移趨向于非零穩態(Λ/μ=1.47)，急性感染者、慢性感染者和治療者都隨著時間的推移達到零穩態。

圖2 R0=0.152 5<1時無病平衡點E0的全局穩定性

圖3中取參數β=0.08，τ=0.015，其他參數取值如表1所示，計算可得R0=1.156 9>1，由定理4可知，存在一個穩定的地方病平衡點。取初始值(S(0)，I(0)，C(0)，T(0))分別為(1.6，0.1，0.25，0.003)，(1.3，0.06，0.15，0.002 5)和(1，0.015，0.09，0.001 6)作數值模擬。圖3(a)～圖3(d)顯示所有的易感者、急性感染者、慢性感染者和治療者都隨著時間的推移達到非零穩態。

表1 系統(3)中參數的定義

圖3 R0=1.156 9>1時地方性平衡點E*的全局穩定性

在圖4和圖5中取初始值為(S(0)，I(0)，C(0)，T(0))=(1.5，1，0.8，0.16)。圖4中取τ=0.015，β分別取0.06，0.08和0.1，其他參數取值如表1所示，可以看出最終的慢性丙肝感染者人數隨β的增加而增加，要想控制丙肝，需要盡可能采取措施減少傳染率。圖5中取β=0.08，τ分別取0.01，0.03和0.05，其他參數不變，可以看出慢性丙肝感染者人數隨τ的增加而減少，也就是增加對慢性患者的治療率對于疾病的防控有著積極的意義。

圖4 β對慢性丙肝患者數量的影響

圖5 τ對慢性丙肝患者數量的影響

6 結論與建議

通過數值模擬的結果，分析易感者與染病者之間的傳染率以及慢性丙肝患者的治療率對慢性丙肝患者人數的影響，得出以下結論：

(1)易感者與染病者之間的傳染率越大，慢性丙肝患者人數就越多，當傳染率達到一定值時，使得R0>1，丙肝將成為地方??；(2)丙肝治療率越高，慢性丙肝患者就越少，當治療率達到一定值，使得R0<1，丙肝將滅絕。因此，在應對丙肝傳染病時，建議從兩方面入手：第一，減少易感者與感染者的有效接觸，例如避免共用一次性注射器和針頭、嚴格消毒牙科器械和美容器械、發生高危性行為時使用安全套、妊娠前進行病毒學檢查等；第二，提高丙肝治療率：首先，丙肝治療費用昂貴，雖然國家已經將治療丙肝特效藥納入醫保，但仍需關注貧困群體用藥問題[16]；其次，提高丙肝治療率的重要環節是發現丙肝患者，這就要求人們做到：定期體檢、出現全身乏力、食欲減退、惡心嘔吐和肝區不適等癥狀及時就醫，加大力度篩查有丙肝流行病史以及與丙肝病人密切接觸的群體等。