增強真實世界證據(jù)可信度與應用價值的國際研究經(jīng)驗與啟示*

石舒原，趙厚宇，劉佐相，聶曉璐，3，李德陽，張良，符祝，宋海波，姚晨，8，詹思延，9，孫鳳

(1.北京大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，北京 100191；2.中國康復科學所、中國殘聯(lián)殘疾預防與控制中心，北京 100068；3.國家兒童醫(yī)學中心、首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院臨床流行病與循證醫(yī)學中心，北京 100045；4.海南省真實世界數(shù)據(jù)研究院、博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局，瓊海 571437；5.寧波市疾病預防控制中心，寧波 315010；6.國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心中藥監(jiān)測和評價部，北京 100022；7.國家藥品監(jiān)督管理局藥物警戒研究與評價重點實驗室，北京 100022；8.北京大學臨床研究所，北京 100191；9.北京大學第三醫(yī)院臨床流行病學研究中心，北京 100191)

基于真實世界數(shù)據(jù)(real-world data，RWD)產(chǎn)生的真實世界證據(jù)(real-world evidence，RWE)目前受到各監(jiān)管機構和研究學者的廣泛關注，RWE可以彌補隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)在研究實施過程以及研究結果推廣至真實醫(yī)療環(huán)境的局限性。為了更好地彌合RCT和RWE的效力-效果差距，已有監(jiān)管機構開始推動RWE在監(jiān)管層面的潛在作用，各國也陸續(xù)制定了增加RWE透明度和可重復性的指南規(guī)范，各研究團隊旨在利用非隨機化的RWE來模擬已經(jīng)完成和正在進行的RCT，評估RWE和RCT的結果一致性，以了解研究設計、統(tǒng)計分析和決策的變異來源，進一步增強RWE的可信度，探索并制定最佳的RWE實踐指南。筆者就RWE的產(chǎn)生背景、如何提高RWE研究設計決策流程的透明度、代表性的RCT模擬研究和由此帶來的研究經(jīng)驗與啟示等方面展開討論。

1 RCT與RWE

1.1RWE被提出用于補充RCT證據(jù) RCT一直是評估藥物有效性的金標準。盡管傳統(tǒng)RCT有諸多優(yōu)點，但RCT實施嚴苛，要求執(zhí)行嚴格的研究對象納入標準和隨機分配干預措施，可能無法反映臨床患者的實際治療情況和效果。此外，傳統(tǒng)RCT由于實施復雜和長期隨訪成本高等特點，多數(shù)樣本較小且關注短期結局，一般無法研究藥物相關的罕見不良事件。1966年WILLIAMSON等[1]首次提出真實世界研究 (real-world study，RWS)，已廣泛應用于上市后監(jiān)管決策。直至2016年美國食品藥品管理局(FDA)制定的《21世紀治愈法案》重新定義了RWD和RWE[2]，正式確定RWE作為醫(yī)療器械及藥品上市后研究及新的適應證開發(fā)審批證據(jù)。

RWD是指從各種來源定期收集的、與患者健康狀況或醫(yī)療服務提供有關的數(shù)據(jù)[3]。其特點是具有相關性(relevance)、真實性(reliability)和可溯源性(data accrual)。RWE是指從RWD分析中得出的關于醫(yī)療產(chǎn)品使用和潛在獲益或風險的臨床證據(jù)[3]。迄今發(fā)表的基于RWD開展的觀察性研究大多依賴于醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，這些數(shù)據(jù)庫可持續(xù)收集患者的醫(yī)療衛(wèi)生相關信息，包括醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)、電子健康記錄(electronic health record，EHR)和一些注冊登記信息。基于這些數(shù)據(jù)庫開展的回顧性研究通常無法隨機化，因此，面對根據(jù)自我意愿和用藥指征接受不同治療的患者，當對各種干預措施進行療效比較時，如何控制選擇性偏倚和混雜偏倚以提高RWE的真實性是主要挑戰(zhàn)。

1.2提高對效力-效果差距的認識 隨著RWE用于監(jiān)管決策日益廣泛，研究者和政策制定者已將如何更好地評估RWE的可信度提上日程。簡單來說，使用非隨機的RWD模擬(英文中的“replication、emulation和simulation”，統(tǒng)一用模擬來表示)相應的RCT研究結果，如果研究結果一致，將增強RWE的可信度。1999年英國流行病學家ARCHIE COCHRANE曾解讀過臨床試驗研究和RWS的目的[4]，指出：RCT通常通過消除或平衡各組間除干預措施外可能與結局相關的所有已知或未知影響因素來獲得純粹的治療效果估計，隨機化和盲法是RCT的關鍵要素；而臨床實際診療并非在“真空”試驗中進行的，因此在臨床實踐中，純粹的治療效果很難實現(xiàn)。此外，在真實醫(yī)療場景中的治療是有傾向性的而非隨機的，因此不同治療組間診療結果的比較將面臨選擇偏倚和各類混雜偏倚的風險，這都需要恰當?shù)难芯吭O計和統(tǒng)計分析來控制[5]。RCT和RWS兩者的對比凸顯了治療效力(treatment efficacy)和治療效果(treatment effecti-veness)之間的差異，即“效力-效果差距(efficacy-effectiveness gap)”，這是一個專門用來描述干預措施在RCT結果(效力)和RWS結果(效果即RWE)中的差異的術語[6]。因此，即使有高質(zhì)量RWD來源和最適宜的統(tǒng)計分析，RCT和RWS之間也可能存在結果的差異。BARTLETT等[7]通過梳理2019年發(fā)表在高影響力期刊上的220個RCT，發(fā)現(xiàn)僅有15%的RCT可以使用醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)庫或EHR數(shù)據(jù)開展模擬研究。

2 提高RWE研究設計決策框架的透明度

2.1各國決策機構提出的增加RWE透明度的標準化模板 RWE提供了在常規(guī)臨床實踐中有關藥物效果的重要信息。為確保產(chǎn)生的證據(jù)充分且有效，提高研究設計決策框架的透明度至關重要。

FDA于2018年12月發(fā)布的RWE實踐框架強調(diào)了目前RWD在證據(jù)生成中的應用以及用于監(jiān)管決策的RWD/RWE評估框架[8]。國際藥物流行病學學會(International Society for Pharmacoepidemiology，ISPE)和國際藥物經(jīng)濟學與結果研究學會(Professional Society for Health Economics and Outcomes and Research，ISPOR)2017年成立了聯(lián)合工作組(即ISPE-ISPOR聯(lián)合工作組)，包括來自主要利益相關方的全球代表，目的是為RWS創(chuàng)建一個統(tǒng)一的方案模板[9]，評估治療效果，為決策制定提供有效信息。目前已發(fā)布了2篇報道[9-10]，它們著重指出了研究設計和流程實施的透明度等關鍵方面，以促進RWE研究的可重復性，旨在提高在醫(yī)療保健決策中使用RWE的信心。

梳理公開發(fā)表的研究方案模板，目前有4個與RWS有關且由國際多個利益相關方參與制定的標準化模板：①2008年ISPE發(fā)布的良好的藥物流行病學實踐規(guī)范中的方案制定指南(ISPE's guidelines for good pharmacoepidemiology practice section on protocol development，ISPE-GPP)[11]；②2012年歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)發(fā)布的良好的藥物警戒規(guī)范指南模塊Ⅷ-上市后安全性研究模板(the European Medicines Agency Heads of Medicines Agency Guideline on Good Pharmacovigilance Practices Module Ⅷ-post-authorizations safety studies，EMA-GVP Module Ⅷ-PASS)[12]；③2020年美國國家衛(wèi)生技術評估系統(tǒng)方案制定指南(National Evaluation System for Health Technology Protocol Guidance，NEST)[13]；④2021年RWE結構化模板和報告工具(the Structured Template and Reporting Tool for Real-World Evidence，STaRT-RWE)[14]。上述非干預性RWS的方案模板均是根據(jù)制定小組參照已有模板經(jīng)多輪探討確定的，可在PubMed(https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)和EQUATOR網(wǎng)站(https：//www.equator-network.org/)中搜索下載相關的方案模板。為提高透明度，諸多專業(yè)協(xié)會、監(jiān)管機構和衛(wèi)生技術評估機構也發(fā)布了用于分析RWD的實踐指南和報告清單，其中ISPOR[15]、ISPE[11]、FDA[16]、EMA[17]、歐洲藥物流行病學和藥物警戒中心網(wǎng)絡(European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance，ENCePP)[18-20]和歐洲衛(wèi)生技術評估網(wǎng)絡(European Network for Health Technology Assessment，EUnet-HTA)[21]均發(fā)布了關于使用RWD產(chǎn)生RWE的實踐的指導文件。

2.2高等院校、企業(yè)等團隊聯(lián)合推出的增加RWE透明度的標準化模板 為了更好地指導研究人員設計和開展RWE研究，增加其透明度和有效性，相關學術機構和企業(yè)團隊也制定了一系列的標準化框架，明確RWE研究每一步的具體操作流程和方案模板。2019年美國輝瑞公司聯(lián)合杜蘭大學公共衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學學院等發(fā)布的為產(chǎn)生有效和透明的RWE而制定的結構化的涵蓋審批前和審批后的比較研究設計框架(structured pre-approval and post-approval comparative study design framework to generate valid and transparent real-world evidence，SPACE)，闡明了開展兼顧有效性和透明化的RWS的設計過程[22]。2021年布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院等提出的STaRT-RWE模板補充了SPACE遺漏的方面，提供了詳細的模板用以獲取終版研究設計和實施細節(jié)(例如每個研究變量的特定算法)[14]。

總結上述模板發(fā)現(xiàn)，這些已發(fā)表的同行評議標準主要針對適宜的研究目的、合理的研究設計和透明化的研究實施過程提供了結構化的流程模板；然而，針對識別適合研究目的的RWD系統(tǒng)化流程仍然鮮有涉及。作為SPACE的擴展，2022年美國Aetion公司聯(lián)合哥倫比亞梅爾曼公共衛(wèi)生學院等發(fā)布的識別適合研究目的的結構化流程(the Structured Process to Identify Fit-for-purpose Data，SPIFD)提供了一個系統(tǒng)化的識別RWD流程，用于RWD可行性評估，以確定一個RWD是否適合決策目的，有助于確保整個RWS開展的合理性和透明度[23]。各指南模板匯總見表1。

表1 提高RWE研究可重復性和透明度的實踐指南模板

2.3增加RWE可重復性和透明度的綜合模板 2022年來自布萊根婦女醫(yī)院的Shirley V Wang 團隊在總結既往發(fā)布的方案模板基礎上又提出了一個新的綜合模板，即增強可重復性的草案模板(the HARmonized protocol template to enhance reproducibility，HARPER)，以提高RWE研究的可重復性，并納入了近期關于提升RWE研究可重復性所需的研究細節(jié)。該模板提出的首要原則是全面了解研究方案中數(shù)據(jù)源、研究設計、數(shù)據(jù)分析和實施過程，以實現(xiàn)3個主要目標：第一，協(xié)助研究人員進行全面考慮，并跟蹤記錄他們的決定和關鍵參數(shù)，通過這種方式幫助研究人員更慎重地思考他們的選擇，并用于幫助實現(xiàn)后續(xù)環(huán)節(jié)，建立最佳實踐流程；第二，幫助審稿人更容易理解研究者的選擇并評估研究存在的潛在偏倚，從而促進決策；第三，促進研究結果的可重復性。

3 發(fā)起RCT模擬研究，探索準確評價效力-效果差距的方法

目前國外藥品監(jiān)管機構都在推動發(fā)揮RWE在監(jiān)管決策層面的潛在作用，積極探索彌合效力-效果差距的方法。通過利用RWD對已經(jīng)完成和正在進行的RCT進行模擬研究，深入了解RWE在輔助監(jiān)管決策方面的優(yōu)勢和局限性。如若發(fā)現(xiàn)結果一致，將會增強基于RWD產(chǎn)生的RWE的可信度，從而支持RWE在藥品有效性方面的監(jiān)管使用。

隨著納入更廣泛的RCT進行模擬研究，可以探索出哪些治療領域或研究設計特點的RCT更容易被模擬。此外，通過比較不同團隊獨立開展的RCT模擬研究，能夠總結不同數(shù)據(jù)源和統(tǒng)計分析方法如何產(chǎn)生與RCT相似的結果，從而識別最佳實踐指南。

3.1基于瑞典國家登記數(shù)據(jù)開展的SWEFOT-RWEM研究 2006年瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學院聯(lián)合哈佛醫(yī)學院發(fā)起了一項名為“SWEFOT試驗的真實世界模擬研究”(Real-World Emulation of the SWEFOT Trial，SWEFOT-RWEM，NCT05051137)。這項觀察性研究旨在通過模擬SWEFOT試驗(NCT00764725)的研究方案[24]，驗證RCT是否可以利用RWD模擬并得到相同的研究結果。該研究是比較類風濕關節(jié)炎患者在甲氨蝶呤治療至少30 d后，分別使用英夫利昔單抗和柳氮磺胺嘧啶+羥氯喹聯(lián)合治療的療效。

研究數(shù)據(jù)來源于瑞典國家登記處。數(shù)據(jù)是常規(guī)性、前瞻性并獨立于任何研究而收集的。為了確定哪些患者對治療有反應，在治療開始時和治療9個月后分別測量患者的疾病活動評分和紅細胞沉降率(disease activity score using 28 joints and erythrocyte sedimentation rate，DAS28-ESR)和EULAR緩解率(European League Against rheumatism response，EULAR response)。研究的主要結局指標是良好的EULAR緩解率(Good EULAR Response)，維持治療并達到“Good EULAR Response”的患者比例定義為評估時DAS28-ESR≤3.2個單位，與治療開始時比較降低>1.2個單位。次要結局指標是良好的或中等的EULAR緩解率(Good or Moderate EULAR Response)，維持治療并達到“Good or Moderate EULAR Response”的患者比例定義為評估時DAS28-ESR≤5.1個單位，與治療開始時相比降低>0.6個單位，或評估時DAS28-ESR>5.1個單位，與治療開始時相比降低>1.2個單位。

本研究采取與SWEFOT試驗中相似的納入排除標準。研究人群的納入標準是：①在RA發(fā)病后不到540 d開始服用甲氨蝶呤；②在研究治療開始前使用甲氨蝶呤>30～<540 d；③研究治療開始時基線DAS28-ESR>3.2個單位；④在研究治療開始前5年內(nèi)為瑞典居民。排除標準包括①治療開始前使用過除甲氨蝶呤以外的其他抗風濕藥物；②在2020年5月之后開始接受治療。

由于在RWD數(shù)據(jù)中治療分配不是隨機化的，該研究采取治療權重的逆概率來平衡各治療組之間的患者特征，使它們具有可比性。對于每例患者，根據(jù)預先指定的潛在混雜因素，通過Logistic回歸模型估計實際接受治療的概率，并用于計算權重。目前該研究在clinicaltrail.gov上顯示已經(jīng)完成，但筆者尚未搜索到相關的研究結果信息。

3.2基于英國全科醫(yī)學研究數(shù)據(jù)庫GPRD開展的RWE研究 2009年賓夕法尼亞大學醫(yī)學院Richard教授團隊基于綜合性縱向電子臨床數(shù)據(jù)庫即英國全科醫(yī)學研究數(shù)據(jù)庫(UK general practice research database，GPRD)，模擬6個已完成的心血管藥物的RCT研究，來檢驗EHR的潛在研究價值和RWE研究的有效性[25]。研究使用先驗事件率(prior event rate ratio，PERR)調(diào)整計算風險比來分析心血管結局，以提高結果的有效性。研究結果表明雖然基于RWD的觀察性研究存在未測量的混雜，但在心血管預后中通過利用PERR調(diào)整計算技術，識別和降低了這類混雜的影響，基于RWD開展的觀察性研究可能產(chǎn)生有效的心血管藥物治療效果的RWE。該研究也指出潛在影響EHR數(shù)據(jù)庫提供有關藥物療效的可信度的2個潛在因素，一是RWD的數(shù)據(jù)質(zhì)量，二是基于RWD進行統(tǒng)計分析并得到可信結果的能力。這也指明了后續(xù)在開展基于RWD的觀察性研究的主要問題，如何選擇合適的數(shù)據(jù)源以及采取何種統(tǒng)計學方法。

3.3基于醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)開展的RCT DUPLICATE和OPERAND項目 2016年頒布的《21世紀治愈法案》和《處方藥使用者付費法案》(Prescription Drug User Fee Act，PDUFA)要求FDA探索RWE的使用，明確何時可以使用RWE來支持監(jiān)管決策[2]。研究學者和監(jiān)管機構再次將任務聚焦到RWE如何在輔助監(jiān)管決策制定中發(fā)揮更大的作用。2018年，F(xiàn)DA發(fā)布了其RWE實踐框架指南，規(guī)范RWE的研究設計和實施并探索其在醫(yī)療監(jiān)管決策制定中的作用[8]。為此，2018年FDA同時資助了2個項目。一個是“使用前瞻性縱向保險索賠的重復隨機對照試驗：流行病學應用技術”(randomized，controlled trials duplicated using prospective longitudinal Insurance claims：applying techniques of epidemiology，RCT DUPLICATE)項目[26]，旨在利用非隨機化的RWE研究模擬30個與監(jiān)管決策有關的RCT的結果，這些RWE研究在遵循一致性、透明化和可重復性原則下盡可能地與相應RCT的研究納入排除標準和統(tǒng)計分析策略保持一致。項目組2021年報道了前10個RWE模擬研究的結果，評估了抗糖尿病或抗血小板藥物的心血管結局[27]。另外一個是“為監(jiān)管批準和了解疾病的觀察性患者證據(jù)”(observational patient evidence for regulatory approval and understanding disease，OPERAND)項目[28]，OPERAND項目由MRCT中心和OptumLabs提出，并召集了技術專家小組，成員包括來自企業(yè)、學術界和監(jiān)管機構的主要利益相關者。OPERAND項目旨在利用RWE，特別是醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)和EHR數(shù)據(jù)來模擬2個Ⅲ期臨床試驗，以了解研究設計、統(tǒng)計分析和決策的變異來源。一個是模擬治療心房顫動的ROCKET試驗(NCT04593056)，另一個是模擬利拉魯肽在糖尿病中作用的Lead-2試驗(NCT05162183)。這些模擬RCT的項目都是為了更好地了解效力-效果差距的來源以及如何彌合差異，進而增強RWE的可信度，促進RWD在藥品全生命周期監(jiān)管中的應用，節(jié)省研發(fā)過程中的時間成本，補充RCT未能實現(xiàn)的證據(jù)需求(如罕見病、擴大適應證和藥物遠期安全性等)，從而提高監(jiān)管決策效率。這些項目執(zhí)行時將秉持透明度最大化，遵照ISPE-ISPOR發(fā)布的針對RWS的聯(lián)合倡議開展[9-10，29]。

4 國際研究經(jīng)驗與啟示

RWE通常用于藥品上市后的安全信號評估、風險管理，以及支持全生命周期效益-風險評估的研究[30]。2019年EMA開展的一項上市后評估的綜述顯示，非隨機化RWE研究有助于評估醫(yī)療產(chǎn)品的安全性和有效性[31]。

過去不乏研究者試圖將RCT和非隨機化的觀察性研究進行比較[25，32]，但因相關部門開始評估RWE在監(jiān)管決策中的作用，這一舉措讓研究學者們再次將關注點聚焦在這個話題上[8，33]。將RWE和RCT的研究結果進行比較以證明其是否以及如何得到與RCT相同的因果推論。以RCT DUPLICATE項目為代表的RWE模擬研究應運而生[26]，該項目旨在評估基于RWD的非隨機化研究是否可以在某些情況下得出與RCT關于藥物有效性的一致結論。

4.1RCT研究結果能否被模擬需要考慮 3個基本原則 RWE用于監(jiān)管決策制定的相關指南和實踐也為今后開展類似的RWE模擬研究提供了借鑒。首先要篩選出適合基于RWD開展模擬研究的RCT，綜上可見，主要考慮以下3個方面[34]：①RCT的主要結局變量可以基于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫進行測量，且能保證結局測量的準確性，如臨床結局事件為心肌梗死、卒中、骨折、大出血或死亡等診斷明確的臨床事件，一般在數(shù)據(jù)庫中會有清晰的記錄，且不會摻雜主觀因素的干擾，這類RCT在真實世界中的模擬將會有更可靠的結果；②需要準確地捕捉到重要暴露信息；③能夠?qū)σ阎闹匾祀s進行測量和調(diào)整。

4.2RCT研究結果能否被模擬，選擇合適的RWD來源是關鍵 根據(jù)藥物的適應證和所研究的結局選擇合適的RWD來源。醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)庫和EHR是目前RWE研究最常見的數(shù)據(jù)源，RCT DUPLICATE項目中的RWE研究大多數(shù)是基于醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)庫開展的。這兩類數(shù)據(jù)庫中包含的主要信息都涵蓋了醫(yī)療診斷的具體日期、流程和藥物使用記錄，但它們基于完全不同的記錄目的。如藥物信息可以在藥房索賠數(shù)據(jù)庫中獲得詳細的記錄，例如具體的用藥時間、期間換藥情況、藥物的種類及劑量等；而EHR相較于醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)，可以獲取患者大量的臨床特征相關信息，如血壓，以及血糖、血脂等實驗室檢查信息，但也僅限于EHR覆蓋的特定醫(yī)療服務機構，如果患者在EHR系統(tǒng)覆蓋之外的機構接受治療，這些結局事件可能就無法獲取[35]。

4.3RWE研究結果是否可信，需確保研究設計和統(tǒng)計分析的透明度 在篩選好合適的RCT后，如何基于RWD開展RWE研究并得到預期結果是研究者最關注的問題。對于模擬RCT的RWE研究來說，兩者最終治療效果估計值之間的差異可能是由于RWE缺乏隨機性和(或)研究設計上的差異，如納入排除標準、結局測量、患者用藥依從性等所導致的偏倚。其中最重要的是避免RWE常見的偏倚發(fā)生[36]，如恒定時間偏倚、因果倒置、校正中介作用和人群易感性損耗等[37-39]。研究者可以選擇新用藥者設計來控制易感者損耗偏倚，采取傾向性評分(propensity score，PS)調(diào)整潛在的混雜因素，適當?shù)剡M行亞組分析和敏感性分析來評估研究結果的穩(wěn)定性等。最后，研究需要建立規(guī)范可行的RWD研究設計和實施流程，保證研究的透明度和可重復性。在研究全流程中，應正確詳盡地報道研究的設計方法、數(shù)據(jù)處理和研究結果等。

本文簡要介紹了目前RWD在證據(jù)生成方面的使用情況，各相關機構發(fā)布的指南規(guī)范和實踐文件，目前正在開展的相關工作，以應對提升RWE在監(jiān)管決策中作用所面臨的挑戰(zhàn)。希望為國內(nèi)研究者在今后開展RWE研究時提供一些思路，也期待RWE研究探索出更有效的研究設計和統(tǒng)計分析方法來解決非隨機化研究中存在的偏倚問題，總結適合我國的RWE研究的規(guī)范化流程，更好地發(fā)揮RWE在支持監(jiān)管決策中的潛在作用。