基于AGREEⅡ的兒童細菌性腦膜炎藥物治療循證指南的質量評價

田超，宮建，趙立波，趙紫楠，劉小會，程海新，王曉玲，楊梅

(1.國家兒童醫學中心、首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥學部，北京 100045；2.首都醫科大學藥學院，北京 100069；3.沈陽藥科大學藥物流行病與臨床藥物評價課題組，沈陽 110016；4.北京醫院藥學部國家老年醫學中心、中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 100730；5.首都兒科研究所附屬兒童醫院藥學部，北京 100020)

細菌性腦膜炎又稱化膿性腦膜炎，是嚴重的中樞神經系統感染性疾病，在嬰幼兒時期較為常見，常見臨床表現為嘔吐、發熱、頭痛、精神改變等，可能導致聽力損傷、癲癇與認知障礙等后遺癥，嚴重威脅嬰幼兒的生命，影響幸存患兒的生活質量[1-2]。目前，國內外針對兒童細菌性腦膜炎藥物治療的相關指南數量較少。藥物治療方面仍存在諸多爭議，如糖皮質激素在新生兒細菌性腦膜炎中的獲益、糖皮質激素使用療程等。指南的質量評價在篩選高質量臨床指南來指導臨床工作中起著至關重要的作用[3]。

根據1990年美國醫學研究所(Institute of Medicine，IOM)的定義，臨床指南是指系統開發的多組臨床指導意見，以幫助醫生和患者針對特定的臨床問題作出恰當處理，選擇和制定適宜的衛生保健服務[4]。隨后，IOM于1992年發布了首個指南評價工具[5]，隨后有超過20種指南評價工具陸續被研發出來。目前，臨床應用最為廣泛的為指南研究與評價(The Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation，AGREE)協作網于2003年頒布的AGREE工具以及隨后發布的AGREE Ⅱ修訂量表。本研究基于AGREE Ⅱ對兒童細菌性腦膜炎的相關藥物治療指南進行質量評價，旨在為規范兒童細菌性腦膜炎的藥物治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1指南檢索策略 系統檢索PubMed、EMbase、CNKI、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(Chinese Biomedical Literature Database，CBM)、美國國立指南數據庫(National Guideline Clearing-house，NGC)、國際指南數據庫(Guidelines International Network，GIN)、Trip指南數據(www.tripdatabase.com)、英國國家衛生與臨床優化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)、美國傳染病學會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)以及其他感染相關醫學會及行業機構網站。檢索時間均為建庫起至2021年4月。檢索詞為bacterial meningitis、neonate、newborn、infant、child、adolescent、細菌性腦膜炎、化膿性腦膜炎、腦膜炎、兒童、小兒、兒科、患兒、青少年、新生兒、指南。以PubMed為例，具體檢索為：1# “neonate”[Title/Abstract]OR “newborn”[Title/Abstract]OR “infant”[Title/Abstract]OR “child”[Title/Abstract]OR “adolescent”[Title/Abstract]，共檢索出文獻64 036條；2# “guideline”[Title/Abstract]，共檢索出文獻12 822條；1# AND 2#，共檢索出文獻301條。

1.2指南納入與排除標準 納入標準：①以兒童細菌性腦膜炎為主要診斷疾病，包括藥物治療內容的指南；②以醫學組織、相關專業協會或政府機構名義發布；③可獲取全文的指南；④語種為英文或中文。排除標準：①指南評價性文獻；②非最新版本的指南；③重復或翻譯版本的指南。

1.3指南評價方法 采用AGREE Ⅱ指南評價工具[6]對納入的兒童細菌性腦膜炎藥物治療相關指南進行質量評價。AGREE Ⅱ指南評價包括6個領域(23個條目)：范圍和目的(3個條目)、參與人員(3個條目)、制定的嚴謹性(8個條目)、清晰性(3個條目)、應用性(4個條目)、編輯獨立性(2個條目)及全面評價中的總體質量評分和評價。AGREE Ⅱ每個條目的評分為1～7 分，1分表示指南完全不符合該條目，7分代表指南完全符合該條目，2～6分代表指南不完全符合該條目，得分越高說明該條目符合程度越高。計算每個領域的最終評分：(實際得分-最低可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)×100%[7]。

每個指南均由4名評價員根據AGREE Ⅱ工具獨立進行指南質量評價。采用中位數和全距分別表示納入指南各領域標準化得分的集中趨勢和分散程度。采用指南領域標準化得分評價指南在該領域制定方面的質量。指南領域標準化得分(%)=(評價員1得分+評價員2得分+評價員3得分+評價員4得分-最小可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)×100%。根據領域標準化得分，將指南的推薦分為3級，A級(推薦)：指南6個領域得分均≥60%，直接推薦；B級(不同程度修改完善后推薦)：得分≥30%的領域數≥3，但有<60%的領域，需要不同程度修改完善；C級(不推薦)：得分<30%的領域數≥3，不推薦[8-11]。

1.4統計學方法 采用SPSS26.0版統計軟件進行分析，使用組內相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)對每個指南4名評價員的6個領域(23個條目)及指南總體質量得分進行一致性評價。用SPSS 26.0計算ICC值。ICC值為0～1，ICC值<0.4時，一致性差；0.4～0.75時，一致性一般；≥0.75時，一致性好；ICC值通常應>0.7[12]。以P<0.01說明差異有統計學意義。

2 結果

2.1指南檢索結果 初篩獲得相關文獻1 021篇，剔除重復文獻865篇，閱讀題目和摘要后剔除821篇，仔細閱讀全文后剔除266篇，最終獲得9部指南[13-21]。納入兒童細菌性腦膜炎藥物治療相關指南的檢索流程見圖1。

圖1 兒童細菌性腦膜炎藥物治療相關指南檢索流程圖

納入9部指南分別來自5個國家(英國/蘇格蘭、美國、澳大利亞、加拿大、新西蘭)和1個地區(歐洲)。9部指南的推薦意見形成方法均基于循證，但證據分級和推薦強度標準不同。納入指南的基本信息見表1。

表1 兒童細菌性腦膜炎藥物治療相關指南的基本信息和評價

2.2納入指南的質量評價 納入9部指南的AGREEⅡ評分及ICC檢驗結果見表2，通過雷達圖對評價結果進行可視化分析，見圖2。

表2 納入9部指南的AGREEⅡ指南領域評分及ICC檢驗結果

圖2 納入9部指南的AGREEⅡ指南領域評分雷達圖

2.2.1AGREE Ⅱ評分結果

①領域1.范圍與目的。領域1包括3個條目，條目1為明確描述指南的總目的；條目2為明確描述指南涵蓋的衛生問題；條目3為明確描述指南的適用人群。納入的9部指南在領域1的標準化得分均在70%以上，反映9部指南在該領域較好的制定質量。其中2016年歐洲臨床微生物與感染性疾病學會(European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID)頒布的《急性細菌性腦膜炎的診斷和治療指南》的領域評分最高。

②領域2.參與人員。領域2包括3個條目，條目4為指南開發小組包括了所有相關專業的人員；條目5為收集目標人群(患者、公眾等)的觀點和選擇意愿；條目6為明確規定指南的使用者。9部指南在該領域的平均領域評分為80.56%，其中指南1、指南2、指南4、指南5和指南8在該項目的領域分值均達到84.72%。

③領域3.制定的嚴謹性。領域3包括8個條目，條目7為應用系統方法檢索證據；條目8為清楚描述選擇證據的標準；條目9為清楚描述證據的強度和局限性；條目10為清楚描述形成推薦建議的方法；條目11形成推薦建議時考慮了對健康的益處、不良反應以及危險；條目12為推薦建議和支持證據之間有明確的聯系；條目13指南在發布前經過外部專家評審；條目14為提供指南更新的步驟。納入9部指南在該領域的領域平均分值為(78.01±10.46)%，其中質量較好的為指南1和指南5。

④領域4.清晰性。領域4包括3個條目，條目15為推薦建議明確不含糊；條目16為明確列出不同的選擇或衛生問題；條目17為容易識別重要的推薦建議。該領域9部指南的平均分值為(77.30±9.64)%。其中指南2在該領域的得分最高，為91.15%。

⑤領域5.應用性。領域5包括4個條目，條目18為指南描述了應用時的促進和阻礙因素；條目19為指南提供應用推薦建議的意見和(或)工具；條目20為指南考慮了推薦建議應用時潛在的相關資源；條目21為指南提供了監督和/或審計標準。納入9部指南在該領域的平均領域評分最低，為(68.52±11.41)%。提示大部分指南的應用性偏低。其中質量最高的為指南1，而質量最低的為指南7。

⑥領域6.編輯的獨立性。領域6包括2個條目，條目22為贊助單位的觀點不影響指南的內容；條目23為指南開發小組成員的利益沖突要記載并公布。該領域9部指南的領域評分差異性較大，最高分97.92%為指南8，最低分52.08%為指南4和指南6。

2.2.2ICC檢驗結果 納入的9部指南中，指南2、指南5和指南6的ICC值≥0.75，提示指南評價的一致性較好；指南1、指南3、指南4、指南7、指南8和指南9的ICC值為0.700～0.738，提示指南評價的一致性處于中等水平。其可能與4名評價員分別在藥學、醫學多個領域相關。

2.3指南推薦的藥物治療

2.3.1抗菌藥物的使用 納入指南中將抗菌藥物使用分為經驗性用藥和治療性用藥。經驗性用藥方面，一線治療推薦頭孢噻肟。部分指南指出，由于頭孢曲松與含鈣制劑存在相互作用，故不做推薦。另一部分指南認為，頭孢曲松為每日1次給藥，可與含鈣制劑分開給藥。其他推薦抗菌藥物還包括頭孢噻肟聯合阿莫西林或氨芐西林以及氨芐西林聯合一種氨基糖苷類藥物。治療性用藥方面，考慮到引起細菌性腦膜炎的常見菌為B族鏈球菌，指南在推薦用藥方面存在一定差異。如指南2種推薦氨芐西林/青霉素G聯合氨基糖苷類；指南6推薦青霉素G/氨芐西林；而指南9則推薦使用頭孢噻唑。

不同指南在抗菌藥物使用的劑量和療程方面存在一定差異，多數指南推薦7 d給藥，而NICE指南推薦療程至少14 d。部分指南將新生兒和兒童加以區別。

通過指南引用的參考文獻可見，推薦用藥缺乏高質量證據支持。針對抗菌藥物的推薦情況詳見表3。

表3 納入9部指南中抗菌藥物的推薦情況

2.3.2糖皮質激素的使用 糖皮質激素在該領域的循證證據較少且存在爭議。推薦意見的描述包括不得用于<3個月的嬰兒、可用于大齡兒童、新生兒缺乏證據、重癥化膿性腦膜炎的可輔以地塞米松等。指南1、指南4、指南6、指南8和指南9推薦的糖皮質激素用法為地塞米松均為0.15 mg·kg-1，每6小時1次，持續4 d。多數指南對兒童糖皮質激素的應用沒有具體年齡段劃分，特別對新生兒的證據不足。針對糖皮質激素的推薦情況見表4。

表4 納入9部指南中糖皮質激素的推薦情況

3 討論

本研究共納入9部指南均為循證指南。評價的異質性方面，全部指南的ICC值均>0.70，其中3部指南的ICC值>0.75，提示4位評價員的評價一致性良好。評價內容方面，除指南6外，其他8部指南的平均領域評分>70%，提示總體質量中等偏上。9部指南整體在“領域1.范圍與目的” “領域2.參與人員” “領域6.編輯的獨立性” “領域4.清晰性”和“領域3.制定的嚴謹性”方面得分較好，均超過70%。而得分較低的領域為“領域5.應用性”，即評價員認為，指南的實施可能存在一定限制。這可能與不同機構對指南的依從性存在差異，指南制定者對應用推廣的考慮不夠全面等因素有關。考慮到臨床指南的順利實施是促進合理用藥的關鍵環節，規范指南制定流程至關重要。

指南內容方面，各地區和國家指南的推薦意見存在一定差異，特別在新生兒用藥方案、糖皮質激素使用情況等循證證據不足的方面，尚有待新的高質量研究證實。

本研究也存在一定的局限性，如研究者檢索的語言設置為英文和中文，對于其他國家和地區，特別是亞洲地區的指南未收錄。部分指南的ICC值<0.75，可能與評價員的專業背景橫跨藥學、醫學、兒科學等不同領域相關。

綜上所述，本研究顯示納入的9部臨床指南質量中等偏上，內容方面較為一致，但劑量和療程方面不同地域和國家的指南具有一定差異。指南在以下方面有待進一步完善：①新生兒與兒童存在較大差異，推薦意見建議加以區別，以增加指南的實用性；②不同人種在代謝方面存在差異，建議進一步探索適用于亞洲人群患兒的用藥證據；③治療療程、糖皮質激素應用等尚存爭議的內容，應定期更新循證證據。