兩性霉素B及其脂質體致急性腎損傷的自動監測比較*

于承暄，郭代紅，郭海麗，張博，朱雨，李伯妍，王嘉熙

(1.解放軍醫學院研究生院，北京 100853；2.解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 100853；3.重慶醫科大學藥學院，重慶 400016)

兩性霉素B為多烯類抗真菌抗菌藥物，因其具有抗真菌譜廣、抗真菌活性強、耐藥率低等特點，是目前治療侵襲性真菌感染最基本和有效的抗真菌藥物[1]。首個上市的兩性霉素 B 去氧膽酸鹽(amphotericin B deoxycholate，AmB-D)在臨床應用已超過 50 年，但因其較多的毒副反應致使應用受限[2]，而腎毒性則是其最受詬病的藥品不良反應(ADR)之一，約75%以上的患者在使用AmB-D過程中可發生不同程度的腎臟損傷[2-4]。為改善其安全性，兩性霉素B脂質體(liposomal amphotericin B，L-AmB)于1990年問世[5-6]。研究表明，L-AmB通過減少藥物向腎臟組織的分布，改善了兩性霉素B相關腎毒性[7-8]。雖然L-Amb較AmB-D更為安全，但其致急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的發生率仍不容忽視，因診斷標準和用藥人群不同，AKI發生率0～42.3%[2，7-12]。筆者目前尚未見針對我國住院人群中兩性霉素B及其脂質體致AKI的安全性真實世界研究。因此，本研究基于解放軍總醫院自主研發的醫療機構藥物不良事件主動監測與智能評估警示系統 (adverse drug events active surveillance and assessment system，ADE-ASAS)，對我國目前上市的AmB-D及L-AmB進行為期10年的回顧性自動監測對比研究，比較了2種藥物致住院患者AKI的發生率及臨床特征，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 依托ADE-ASAS，對解放軍總醫院第一醫學中心2010年1月1日—2020年1月1日期間所有使用注射用兩性霉素B(AmB-D，華北制藥有限公司，規格：每支25 mg)及注射用兩性霉素B脂質體(L-AmB，上海上藥新亞藥業有限公司，規格：每支10 mg)的住院患者進行回顧性自動監測。

ADE-ASAS基于觸發器技術和文本分類技術，與醫院信息系統(hospital information system，HIS)對接并從中提取信息，能夠完成多種ADR模塊的自動監測[13-14]。根據預先在ADE-ASAS“腎功能”模塊觸發器中設定的納入和排除標準，系統基于HIS歷史數據庫中住院管理數據及實驗室檢查數據提取住院患者信息并智能獲取報警病例，最后人工甄定AmB-D或者L-AmB致AKI陽性病例。

1.1.1納入和排除標準 依據2012年改善全球腎臟疾病預后(kidney disease：improving global outcomes，KDIGO)臨床實踐指南[15]中血清肌酐(serum creatinine，SCr)定義AKI的標準，納入標準：①48 h內SCr升高≥26.5 μmol·L-1；②7 d內SCr較基線水平增幅≥50%。排除標準：①年齡<18歲；②基值異常、缺失；③腎病科病區患者。若患者住院期間用藥間隔>48 h，用藥例次計為2。

1.1.2判定方法 根據《基于醫院信息系統數據的臨床用藥風險自動監測評價專家共識》[16]中的指導原則，報警病例由2名臨床藥師參照《藥品不良反應術語使用指南》[17]中“藥品不良反應/事件關聯性評價標準”對藥物與AKI之間的因果關系進行獨立評價判定。將評價結果為“肯定”“很可能”“可能”的病例定義為陽性病例，有爭議的病例和評定結果均提請專家最終審核。

1.2數據收集 通過HIS對患者信息進行收集整理，收集的數據包括①患者基本信息：年齡、性別、體質量指數(BMI)、住院科室、主要診斷等；②合并用藥：利尿藥、萬古霉素、血管緊張素轉換酶抑制藥(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)等；③合并疾病：糖尿病、貧血、肝損傷、慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)；④實驗室檢查指標：SCr(基線SCr、用藥后SCr、峰值SCr)，空腹血糖，尿酸(uric acid，UA)等；⑤感染情況：感染部位、真菌類型、是否合并細菌感染；⑥AKI發生情況：潛伏時間、分期、嚴重結局(透析和死亡)。次級數據，如估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，按需要分別計算。

將SCr基線定義為用藥前7 d至用藥后2 h內的最近實驗室檢查指標。參考KIDGO指南[15]對AKI嚴重程度分期為，①1期：用藥后SCr升高至基線值的1.5～1.9倍，或SCr升高≥26.5 μmol·L-1；② 2期：用藥后SCr升高至基線值的2.0～2.9倍；③3期：用藥后SCr升高至基線值的3.0倍及以上，或SCr升高至≥353.6 μmol·L-1，或開始腎臟替代治療。

2 結果

2.1自動監測結果及AKI發生情況

2.1.1監測結果 ADE-ASAS分別監測使用AmB-D及L-AmB的住院患者2591例次和870例次，根據設定的觸發排除標準，系統自動排除452例次和153例次，最終納入研究分別為AmB-D 2139例次，L-AmB 717例次。

為了控制混雜偏倚，將AmB-D根據給藥途徑分為靜脈途徑(766例次)和其他途徑(1373例次)2個亞組進行分析。其中，AmB-D靜脈途徑包括靜脈滴注689例次，靜脈泵入77例次；其他途徑包括霧化吸入843例次、膀胱沖洗268例次、漱口217例次、滴眼26例次、外用13例次以及椎管內注射6例次。而L-AmB用藥途徑則全部為靜脈滴注。包含多個給藥途徑的病例若有靜脈途徑的計為靜脈途徑，其他根據給藥劑量及時間選擇主要給藥途徑計算。

最終，AmB-D發出報警信號435例次，經2名臨床藥師獨立評估后，98例次確定為AKI陽性病例，包含靜脈途徑用藥為53例次，其他途徑用藥45例次；L-AmB發出報警信號162例次，最終27例次確定為AKI陽性病例。

2.1.2AKI發生情況 在年齡≥18歲的住院患者中，AmB-D靜脈途徑及其他途徑用藥致AKI的發生率分別為6.92%(53/766)、3.28%(45/1373)，L-AmB致AKI的發生率為3.77%(27/717)(P<0.001)。AmB-D靜脈途徑、其他途徑及L-AmB致AKI的潛伏中位時間分別為4，3和5 d。AmB-D導致的AKI以1期為主，靜脈途徑41例次(77.4%)，其他途徑33例次(73.3%)，而L-AmB致1期AKI為15例次(55.6%)，但總體分布差異無統計學意義(P=0.215)。嚴重結局中，其他途徑使用AmB-D導致的透析和死亡例次均較多，分別為4例次(8.9%)和8例次(17.8%)，差異無統計學意義(P>0.05)。AKI發生情況見表1。

表1 AmB-D和L-AmB致AKI發生情況比較

2.2AKI患者臨床特征

2.2.1AKI患者基線特征 共納入了包括人口學特征、合并疾病、合并用藥以及實驗室檢查共計4類31個變量作為AmB-D及L-AmB致AKI患者基線特征進行對比分析，見表2。3組間差異有統計學意義的變量包括：年齡、住院時間、合并糖尿病、合并肝損傷、eGFR、中性粒細胞計數。其中，年齡在AmB-D靜脈途徑組與L-AmB組間差異無統計學意義(P=0.751)，但AmB-D其他途徑組年齡大于AmB-D靜脈途徑組(P<0.001)； 住院時間AmB-D靜脈途徑組長于L-AmB組；合并糖尿病的患者在AmB-D其他途徑組及L-AmB組占比均高于AmB-D靜脈途徑組(P=0.008 ，P=0.017)；合并肝損傷在AmB-D靜脈途徑組和其他途徑差異無統計學意義；eGFR與白細胞計數在AmB-D靜脈途徑組與L-AmB組間均差異無統計學意義。

2.2.2靜脈途徑用藥前后SCr變化 AmB-D組以及L-AmB組基線SCr分別為62.1(52.6-79.2)和67.7(46.9-79.8)μmol·L-1(P=0.545)。用藥之后SCr L-AmB組為122.6(99.8-164.5)μmol·L-1，略高于AmB-D組107.7(91.9-132.6)μmol·L-1，但差異無統計學意義(P=0.211)。L-AmB組峰值SCr為136.1(116.8-198.3)μmol·L-1，高于AmB-D組122.6(101.9-153.7) μmol·L-1(P=0.048)。

2.3AKI患者用藥及感染情況

2.3.1AKI患者用藥情況 監測了2種國產兩性霉素B制劑，1種為普通制劑：注射用兩性霉素B，類型為AmB-D；另1種為含脂制劑：注射用兩性霉素B脂質體，類型為L-AmB。AKI患者給藥途徑因使用藥品差異而不盡相同，AmB-D靜脈途徑53例次，其他給藥途徑共45例次，包括：霧化吸入33例次(73.3%)，膀胱沖洗9例次(20.0%)，以及漱口3例次(6.7%)；L-AmB則全部為靜脈途徑給藥。靜脈使用AmB-D及L-AmB的中位用藥時間均為5 d，中位日均給藥劑量分別為0.28及0.42 mg·kg-1·d-1；住院科室分布均以血液科最多，分別為37例次和21例次；患者診斷最多的均為非霍奇金淋巴瘤，分別為11例次和6例次。見表3。

表3 3組AKI患者藥品使用情況

2.3.2AKI患者感染情況 AmB-D及L-AmB所致AKI患者均以肺部感染用藥最多，分別為AmB-D靜脈途徑40例次(75.5%)，AmB-D其他途徑37例次(82.2%)，L-AmB 16例次(59.3%)。感染的真菌類型中，除經驗性治療外，AmB-D組及L-AmB組都主要為白念珠菌感染，AmB-D靜脈途徑6例次(11.3%)，AmB-D其他途徑11例次(24.4%)，L-AmB組4例次(14.8%)。此外，合并細菌感染的病例在AmB-D靜脈途徑組的比例為77.4%，而在L-AmB組高達96.3%。具體感染情況見表4。

表4 3組AKI患者感染情況

3 討論

3.1AmB-D及L-AmB致AKI發生特征 同樣使用AmB-D的患者中，靜脈途徑組致AKI發生率高于其他途徑組(P<0.001)；而同樣為靜脈途徑給藥條件下，AmB-D致AKI的發生率明顯高于L-AmB致AKI發生率(P=0.007)。目前尚缺乏AmB-D非靜脈途徑給藥相關腎毒性安全數據。研究表明，霧化吸入AmB-D因藥物吸收入體量少，在肺外器官中濃度相對較低，可減少其毒副作用[4，18]。本研究其他給藥途徑中以霧化吸入為主(73.3%)，其AKI發生率也較靜脈途徑低。相關報道中AmB-D靜脈用藥腎毒性發生率差別很大，在1.3%～100%之間[2，4，19]，其藥品說明書中也提示：幾乎所有患者治療中均可出現不同程度的腎損傷；當治療累積劑量>4 g時可引起不可逆腎功能損傷。本研究中AKI判斷標準不同于一般的腎損傷，所以AmB-D致AKI發生率偏低，但明顯高于L-AmB致AKI發生率，表明脂質體制劑腎毒性較普通制劑有所減輕，與相關文獻結果一致[4，7，20]。其機制主要為脂質體包裹下的兩性霉素B降低了經尿液排泄的劑量，從而降低了對腎臟的不良反應[4，11]，但其腎毒性依然不容忽視。臨床試驗結果表明L-AmB劑量為3，5 mg·kg-1·d-1時腎毒性發生率分別為14.8%和42.3%，呈劑量相關性[10]。

此外，AmB-D靜脈途徑及L-AmB致AKI的中位潛伏時間分別為4和5 d，致AKI病例中均以1期AKI占比最高，分別為74.4%及55.6%，AKI分期分布與文獻報道相符[2，7，9，20]。在嚴重結局方面，靜脈使用兩性霉素B普通制劑較脂質體制劑導致透析(3.8%vs.3.7%)和死亡(9.4%vs.7.4%)的結局占比均較高，這與相關研究結果一致[7]。這表明AmB-D發生AKI的時間較L-AmB要早，二者初期導致的腎臟損傷相對較輕，但應防范AmB-D導致的腎臟替代治療甚至死亡的風險。對于靜脈使用兩性霉素B及其脂質體的患者應密切監測其腎功能，尤其是在用藥后4～5 d，做到早預防、早發現、早處理，避免引發嚴重結局。

3.2AmB-D及L-AmB致AKI患者臨床表現 本研究中，53例次靜脈途徑AmB-D和L-AmB致AKI患者平均年齡分別為(52.5±16.7)，(53.7±17.1)歲，2種劑型導致的AKI均以男性為主(67.9%vs.70.4%)。這一結果與既往基于我院全部用藥人群藥源性AKI研究比較，總體發生年齡偏低，但性別均以男性居多[14]。相關研究表明，年齡和男性為住院患者發生AKI的獨立危險因素[21-22]，但不能排除用藥人群罹患疾病發病特征帶來的影響。而AmB-D其他途徑中AKI患者平均年齡較高，為(68.4±22.2)歲，這主要因為肺部感染用藥人群以高齡患者居多，主要用藥途徑為霧化吸入。

AmB-D及L-AmB均以血液科的血液系統疾病患者使用最多，這與主要診斷對應。侵襲性真菌病(invasive fungal diseases，IFD)是血液病惡性腫瘤患者發生的最相關的威脅生命的感染并發癥之一[1]，兩性霉素B及其脂質體作為治療IFD的一線用藥在血液科應用廣泛[12，23]，因此，血液科及相關血液系統疾病的患者應重點關注兩性霉素B及脂質體致AKI的發生。

AmB-D靜脈途徑組及L-AmB組基線SCr基本一致(P=0.545)，2組患者基線腎功能水平具有可比性。2種劑型用藥后及峰值SCr均逐步升高，這與國內外相關報道結果相符[2，11，24]，其中，L-AmB組峰值SCr為136.1(116.8-198.3) μmol·L-1，與國外研究結果(134.83±45.23) μmol·L-1基本一致[2]，而其得出的峰值SCr為AmB-D靜脈途徑組高于L-AmB組的結果與本次研究不同。這是否源于AmB-D用藥期間醫護人員具有更強的藥物警戒意識有待進一步證實，同時也提示AmB-D及L-AmB用藥后均會引起SCr的持續升高，治療中有必要監測SCr水平。

3.3兩性霉素B及其脂質體用藥分析 AmB-D除靜脈用藥外，還可以鞘內給藥、局部用藥，L-AmB則全部為靜脈用藥[3，5]。說明書中推薦的AmB-D靜脈給藥劑量為初始：0.02～0.1 mg·kg-1·d-1，維持：0.6～0.7 mg·kg-1·d-1，53例次使用AmB-D的AKI患者中位日均給藥劑量為0.28(0.20-0.39) mg·kg-1·d-1，介于初始劑量和維持劑量之間，但因數據采集時間為用藥后7 d內，可能導致其用藥劑量較標準偏低。同樣，使用L-AmB的中位日均給藥劑量0.42(0.29-0.88) mg·kg-1·d-1，也介于推薦的初始劑量0.1 mg·kg-1·d-1和維持劑量1～3 mg·kg-1·d-1[4-5，10]，遠低于致腎毒性使用劑量，這可能也是導致本研究得出的L-AmB致AKI的發生率較低的原因之一。

本研究中，AmB-D及L-AmB致AKI患者均以肺部感染為主要用藥原因，對應的給藥途徑為靜脈滴注和霧化吸入。相關研究表明，吸入霧狀氣溶AmB-D溶液可提高肺部藥物濃度，而血漿峰濃度較低，可降低發生全身不良反應的風險[4，18]。美國傳染病學會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)發布的《2016曲霉病診治指南》中推薦霧化吸入兩性霉素B作為難治性/頑固性肺部真菌感染的治療[25]。除經驗性治療外，2種劑型都以念珠菌屬和曲霉菌屬占比最高，隨著新型三唑類和棘白菌素類抗真菌藥物的應用，相關診療指南常推薦首選此類藥物，AmB-D及L-AmB常用于重癥病例或作為上述抗真菌藥物治療無效或不能耐受時的補救治療措施[10，25]，而這些病例往往身體健康狀態較差，更容易導致AKI的發生。因此，臨床應用兩性霉素B及其脂質體制劑應嚴格把握用藥指征，科學選擇用法用量，避免加重病情或導致AKI。

本研究為基于我院住院患者進行的真實世界研究，雖然進行了10年期的回顧性自動監測，但樣本量仍相對較小，所得結果的代表性及外推性有限，亟待未來進行更大樣本量的多中心研究。

4 結束語

本研究基于ADE-ASAS對我院使用的兩性霉素B及其脂質體進行了高效精準的真實世界安全性自動監測對比研究。AmB-D靜脈途徑、其他途徑及L-AmB在成年住院患者中致AKI的發生率分別為6.92%，3.28%和3.77%；靜脈使用AmB-D及L-AmB致AKI多發生在用藥后4和5 d，均以1期AKI為主；應密切關注血液科及罹患血液系統疾病的用藥患者并加強監測SCr，關注腎功能變化，避免或減少AKI的發生。