妊娠期使用抗抑郁藥物的安全性評價*

張珞妃，楊莉，霍記平，趙志剛

(1.首都醫科大學藥學院臨床藥學系，北京 100069；2.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部，北京 100070)

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，不僅嚴重影響患者健康，還會導致巨大的社會經濟負擔[1]。據統計，多達1/5的孕婦在懷孕期間伴發不同程度抑郁癥，只有1/3的孕婦考慮服用抗抑郁藥，其中約2/3達到緩解[2-3]。中斷藥物治療會使抑郁癥復發風險明顯增高。妊娠期抑郁給孕婦自身帶來危害的同時，還會增加胎兒中樞神經系統發育不良等風險。許多妊娠不良后果起因于抑郁本身或抗抑郁藥物的使用，包括早產、流產、妊娠高血壓、先兆子癇、低出生體質量、兒童運動和認知缺陷，以及各種后代行為異常和情緒困擾[2，4-5]，因此科學合理選用抗抑郁藥物對孕婦和胎兒健康至關重要。本文將基于循證證據對妊娠期常用抗抑郁藥物進行用藥安全風險評價，以期指導臨床抗抑郁藥物的合理選用。

1 妊娠期抗抑郁藥物使用現狀

據美國疾病預防與控制中心統計[6]，抗抑郁藥物可分為5-羥色胺再攝取抑制藥(serotonin reuptake inhibitors，SSRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制藥(serotonin norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)、三環類抗抑郁藥物(tricyclic antidepressants，TCA)、單胺氧化酶抑制藥(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)和其他抗抑郁藥物等五大類。

MASARWA等[7]對涉及156 978例孕婦的11項研究進行薈萃分析，結果發現SSRI和SNRI是妊娠期女性最常用的抗抑郁藥物，在過去10年里使用頻率顯著增加。據統計，10.7%育齡期女性[6]和5.6%妊娠期女性[8]使用過SSRI類藥物，居所有抗抑郁藥物用量之首。對田納西醫療補助計劃中的105 335例孕婦進行的回顧性研究顯示，孕期使用抗抑郁藥物比例從1999年的5.7%增加到2003年的13.4%，SSRI使用增加是主要原因[9]。研究圍產期抗抑郁藥物國際使用情況的薈萃分析結果顯示，抗抑郁藥物圍產期使用率從高到低依次為SSRI(3.01%～4.66%)>SNRI(0.55%～0.73%)>TCA(0.38%～0.62%)>MAOI(40個隊列中，只有2個隊列報道了MAOI)；舍曲林(1.1%)、西酞普蘭(0.77%)和氟西汀(0.76%)居于SSRI使用前三位[10]。

目前，妊娠期抑郁癥患病率以及抗抑郁藥物使用率正在逐年增高，而關于抗抑郁藥物的妊娠期藥動學研究數據十分有限。妊娠合并抑郁患者如何選擇抗抑郁藥物，如何進行劑量調整以達到最大獲益風險比是目前面臨的主要挑戰。

2 妊娠期抗抑郁藥物的安全風險評價

2.1致畸性

2.1.1SSRI SSRI通過增加神經遞質血清素(5-羥色胺)的突觸生物利用度來有效治療抑郁癥，5-羥色胺很容易穿過胎盤，影響某些細胞和組織發育，由此可能導致畸形，特別是心臟畸形[11-12]。一項隊列研究[13]顯示在妊娠早期使用SSRI可使心血管和隔膜缺陷畸形風險分別增加26%和27%。GAO等[12]對涉及9 085 954例新生兒的29個隊列進行薈萃分析，結果顯示SSRI的使用與主要先天性異常和先天性心臟缺陷的風險增加相關。

DE VRIES等[14]對涉及5 337 223例妊娠的20項研究進行隨機效應薈萃分析，結果顯示SSRI較TCA導致先天性心臟缺陷風險增加了1.3倍，而TCA未增加風險；帕羅西汀、氟西汀和舍曲林單獨使用風險分別增加1.6，1.4和1.3倍。SHEN等[15]對涉及6 468 241例孕婦的12個隊列研究進行薈萃分析，結果顯示妊娠早期使用舍曲林會增加嬰兒心血管相關畸形及心房和(或)室間隔缺損風險，與其他先天性異常之間未發現顯著關聯。但一項臨床試驗結果顯示，妊娠期使用舍曲林并未使胎兒心臟功能表現出顯著差異[16]。MYLES等[17]對SSRI的致畸性進行薈萃分析，發現氟西汀和帕羅西汀與重大畸形風險增加相關；帕羅西汀與心臟畸形風險增加相關；舍曲林和西酞普蘭與先天性畸形無顯著相關性。該研究建議氟西汀和帕羅西汀在妊娠早期和計劃妊娠人群中應避免使用[17]。

雖然以上部分研究結果不一致，但目前大多數研究[16，18-22]表明，SSRI在妊娠期間相對安全，導致嚴重不良反應風險較低，舍曲林和西酞普蘭是SSRI中的一線推薦藥物。

2.1.2SNRI 妊娠期使用SNRI的致畸性相關研究數據有限，文拉法辛是唯一有足夠數據納入個體抗抑郁藥物薈萃分析的SNRI[23]，大多研究表明文拉法辛不增加先天性畸形的總體發生率[24-26]。妊娠早期接觸文拉法辛與主要畸形風險增加無關[25]，但與先天性心臟缺陷和呼吸缺陷相關[23-24]。DE VRIES等[14]進行薈萃分析發現，SNRI較TCA導致先天性心臟缺陷風險增加了1.7倍，而TCA未增加風險。

2.1.3TCA ORNOY等[27]通過回顧性研究發現，產前接觸TCA不增加主要先天性異常和神經發育問題的發生率。LUPATTELLI等[23]進行隊列研究，結果表明妊娠早期使用TCA不增加先天性心臟缺陷的概率。澳大利亞藥物評估委員會[28]指出，妊娠早期使用丙咪嗪與先天性缺陷風險增加無關。

但研究尚存爭議。BERARD等[24]通過隊列研究發現，妊娠早期服用TCA會增加胎兒先天性異常發生率，這與REIS等[29]回顧性研究結果一致；妊娠期使用TCA與眼、耳、面頸部和消化缺陷相關。

與TCA比較，SSRI和SNRI引起后代致畸風險更大[14]，但總體風險率較低，同時GENTILE等[28]對TCA妊娠生殖安全性進行分析發現，妊娠早期選擇TCA而非SSRI是不合理的，而在妊娠晚期使用TCA(氯丙咪嗪除外)，安全性似乎有小幅提高。

2.2母嬰妊娠結局 NORDENG等[30]對63 395例孕婦進行隊列研究發現，妊娠期抗抑郁藥治療僅與有限數量的較差母嬰妊娠結局顯著相關，這與GALBALLY等[31]隊列研究結果一致。

2.2.1自然流產 目前關于抗抑郁藥物與自然流產的相關性仍存在爭議，且研究數據有限。一項包括5451例孕婦的前瞻性隊列研究發現，妊娠早期使用SSRI導致自然流產風險增加34%，而非SSRI類抗抑郁藥物與自然流產風險增加無關[32]。UGUZ等[5]和NIKFAR等[33]進行薈萃分析同樣發現，妊娠期服用SSRI會增加自然流產風險。

然而，一項樣本量為1 005 319例孕婦的回顧性研究給出了不一樣的觀點，該研究表明妊娠期抗抑郁藥物暴露相關自然流產風險僅略有增加，其中個體SSRI暴露與自然流產無關，非SSRI藥物與自然流產風險增加相關，如文拉法辛[34]。但RICHARDSON等[35]通過觀察性隊列研究發現妊娠期使用文拉法辛不會導致自然流產風險增加。抗抑郁藥物與自然流產風險相互關系需要更多證據支持。

2.2.2新生兒戒斷綜合征(neonatal abstinence syndrome，NAS) 妊娠晚期服用抗抑郁藥物可增加不良妊娠結局和NAS發生率[36]。一項隊列研究表明，在SSRI暴露的嬰兒中，30%出現戒斷癥狀，其中13%出現嚴重戒斷綜合征(n=120)[37]。一項涉及93例SSRI誘發的NAS疑似病例回顧性數據分析研究表明(帕羅西汀：氟西汀：舍曲林：西酞普蘭=64：14：9：7)，SSRI中舍曲林和西酞普蘭具有較低NAS風險，氟西汀次之，帕羅西汀最高[38]。CHANMBERS等[39]通過前瞻性研究同樣發現，妊娠晚期使用氟西汀會增加NAS風險，這與COHEN等[40]的臨床試驗結果一致。一項前瞻性隊列研究表明，舍曲林在臍帶和母體血清濃度低于氟西汀，與其他SSRIs比較，舍曲林在分娩時胎兒暴露量更低，相應NAS風險更小[41]。

目前妊娠SNRI/TCA暴露與NAS相關性研究數據有限，僅有少數研究表明妊娠期使用會增加NAS風險，其中TCA類藥物NAS風險機制與毒副作用活性和藥物半衰期有關[42-43]。

考慮到妊娠期抑郁與產后抑郁癥風險之間的密切聯系及抗抑郁藥物的戒斷反應，建議患者在分娩期間繼續服用抗抑郁藥物，而不是在急性圍產期改變治療強度[40]，但需綜合考慮產前抗抑郁藥物暴露導致NAS風險的大小。

2.2.3子癇前期風險 一直以來，在妊娠中期使用抗抑郁藥物與子癇前期或妊娠高血壓風險增加相關[44]。一項涉及21 589例孕婦的對照臨床試驗發現[45]，與非抑郁癥婦女比較，抑郁癥患者僅在妊娠早期接觸抗抑郁藥物的子癇前期風險無顯著差異，在妊娠中期服用抗抑郁藥物的子癇前期風險增加近70%；與未治療抑郁癥婦女比較，在妊娠中期服用抗抑郁藥物的子癇前期風險顯著增加。GALBALLY等[31]進行隊列研究發現，服用SNRI的孕婦，妊娠高血壓的發生率升高。一項基于7866例孕婦的大型前瞻性隊列研究發現[46]，在妊娠中期使用抗抑郁藥物的女性與未使用抗抑郁藥的女性比較，子癇前期風險增加了3倍，其中使用SNRI的女性子癇前期風險增加了6倍以上，顯著高于SSRI和TCA。一項回顧性隊列研究表明，和TCA比較，使用SSR的孕婦發生子癇前期的風險更高[47]。SNRI研究數據較多，其他抗抑郁藥物的研究數據仍然較少。

2.2.4產后出血風險 PERROTTA等[48]通過觀察性研究發現妊娠期使用抗抑郁藥物會導致產后出血風險增加，尤其是妊娠晚期；此外，一項薈萃分析結果表明出血風險增加程度還與抗抑郁藥物種類有關，以SNRI為主；SSRI和TCA導致產后出血風險普遍低于SNRI[49]。

2.3子代遠期影響

2.3.1胃腸道功能異常 在SSRI暴露兒童中，瀉藥使用頻率增加，表明妊娠期使用SSRI與兒童胃腸道功能異常之間可能存在關聯[50]。SALISBURY等[51]對兩項前瞻性隊列研究進行分析，結果顯示產前SSRI暴露與兒童胃腸道功能異常之間存在顯著關聯，但一篇綜述結果顯示SSRI暴露與抗腹瀉藥物使用的顯著增加無關[52]。關于胎兒SSRI暴露對腸道神經系統和功能影響還需要更多循證證據證明。

SNRI類藥物與兒童胃腸道功能異常之間是否存在關聯，目前爭議較大。與未接觸TCA的兒童比較，在胎兒早期暴露于TCA的兒童中，瀉藥使用頻率顯著增加[52]。TCA可能通過抑制血清素再吸收轉運蛋白(serotonin reabsorption transporter，SERT)和去甲腎上腺素轉運蛋白(norepinephrine transporter，NET)來影響腸道神經系統發育，NET在個體發育早期就被檢測到，并先于神經元分化，表明妊娠早期暴露于TCA可能會影響兒童腸道神經系統發育[50]。

2.3.2新生兒癲癇發作 UGUZ[53]對9項研究進行分析發現，妊娠期暴露于抗抑郁藥物的新生兒癲癇發作風險增加；SSRI導致新生兒癲癇發作風險高于SNRI和TCA；與妊娠早期暴露比較，妊娠晚期暴露于抗抑郁藥物與新生兒癲癇發作相關性更高。但基于相關研究數據的有限性與研究方法的局限性，這一結論仍存在爭議。

2.3.3兒童認知行為能力下降 妊娠期暴露于SSRI/SNRI與兒童語言和(或)認知缺陷風險增加相關[54]。對3 084例兒童進行隊列研究發現，在子宮內暴露于SSRI或SNRI的兒童中，有21.43%的兒童在2個或更多領域的認知行為能力下降，相比之下，未暴露于SSRI或SNRI的兒童為16.16%[54]。一項前瞻性隊列研究表明[55]，妊娠期有SSRI暴露的兒童比無SSRI暴露兒童在6歲時的執行功能更差。不少研究報道妊娠期暴露于SSRI/SNRI與后代多動癥和自閉癥風險增加相關[5，56-57]，然而其他研究沒有發現這一關聯[58-60]，這表明可能存在其他影響因素[22]。UGUZ[61]報道，妊娠期使用SSRI、SNRI和TCA的后代多動癥風險分別增加0.91～1.66，1.1～1.4和1.1～1.8倍。

以上證據表明，就兒童發育安全性方面，SSRI優于SNRI和TCA。

3 妊娠期抗抑郁藥物藥動學特點及劑量調整

3.1藥動學特點

3.1.1SSRI和SNRI 探索抗抑郁藥在胎盤的通透性和分布情況對于研究其對胎兒及新生兒的影響具有重要價值。RAMPONO等[62]對妊娠期SSRI和SNRI的胎盤轉運進行臨床試驗，結果顯示母體藥物和活性代謝物從母體循環到胎兒循環均呈線性轉移，其中西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀和氟伏沙明及其代謝物在胎盤的分布普遍較高，臍帶血/母體血藥物濃度比值(cord blood/maternal blood drug concentration ratio，C/M)在0.70～0.86之間；舍曲林、N-去甲基舍曲林和帕羅西汀的C/M值明顯降低(分別為0.36，0.4和0.15)；文拉法辛及其O-去甲基代謝物的C/M值分別為0.72和1.08。一般來說抗抑郁藥物胎盤轉移的程度越大，NAS發生可能性越大，這還與新生兒自身藥物代謝能力以及母體藥物濃度有關。

一項臨床試驗發現多種細胞色素P450(CYP2D6、2C9、2B6、2C19)參與舍曲林代謝，對于妊娠期合并用藥患者來說，舍曲林血藥濃度不會因為同時給藥抑制了特定的CYP亞型而顯著增加，與其他抗抑郁藥物比較更為安全[63]。COLOMBO等[64]通過臨床試驗對55例使用SSRI/SNRI治療的孕婦妊娠晚期的血液進行藥動學和藥物遺傳學分析，結果表明相對其他SSRI和SNRI，舍曲林、西酞普蘭和艾司西酞普蘭的藥動學數據更穩定，安全性更高。

3.1.2TCA 妊娠期TCA藥動學研究數據有限。少數研究表明由于血漿體積、藥物代謝酶活性和腎清除率的增加，血漿TCA濃度在妊娠中期開始降低，妊娠晚期降低更加顯著[65-66]。SCHORETSANITIS等[67]對具體TCA在妊娠期的藥動學特點進行薈萃分析，結果表明曲米帕明和去甲阿米替林在妊娠晚期血藥濃度相對于妊娠早期血藥濃度明顯下降；氯米帕明、丙米嗪在妊娠晚期的血藥濃度較妊娠早期下降，但不如前者明顯。

3.2劑量調整 妊娠期正確調整抗抑郁藥物劑量是其使用有效性與安全性的前提，也是目前面臨的挑戰。

研究發現，大多數SSRI在妊娠晚期代謝加快，需增加劑量以維持療效[68]。FREEMAN等[69]通過臨床試驗發現(n=6)，從妊娠中期到晚期，舍曲林的口服清除率增加了15.7%，隨妊娠進展，舍曲林血藥濃度水平普遍下降，最低水平在妊娠晚期出現。SIT等[70-71]進行臨床試驗，結果表明西酞普蘭、舍曲林和氟西汀在妊娠20～36周代謝速度增快，于產后12周內代謝速度減慢。除了SSRI，SNRI(文拉法辛)也被發現妊娠時藥物濃度-時間曲線下面積低于產后[72]，妊娠期使用也應調整劑量。

WISNEI等[65]在臨床試驗中隨訪了11例對TCA臨床療效良好的孕婦，結果顯示妊娠晚期所需劑量為未懷孕時的1.3～2.0倍，平均增幅為1.6倍。同樣，ALTSHULER等[73]案例報道結果表明(n=2)，TCA在妊娠晚期血藥濃度偏低。上述2項研究結果均提示妊娠晚期使用TCA應增加劑量以維持治療效果。

目前研究證據表明，大多數抗抑郁藥物(SSRI、SNRI和TCA等)在妊娠早期代謝速度變化不大，妊娠早期使用一般無需調整劑量；少數抗抑郁藥物從妊娠中期開始代謝速度未顯著加快，妊娠中期使用一般也無需調整劑量；大多數抗抑郁藥物在妊娠晚期代謝速度顯著加快，通常需要增加劑量來維持最佳的藥物治療[68-72]。分娩后，患者可能需要減少劑量至非妊娠期劑量或妊娠期最終劑量的2/3[74-75]。

由于個體差異大，對于個體患者的劑量調整需要綜合考慮病情嚴重程度、身體狀況以及不同基因型對藥物代謝的影響，實現個體化精準用藥仍然是臨床需要研究的重要問題。

4 基于循證證據的用藥選擇建議

上述循證證據提示，不同種類藥物對于特定風險存在差異，如SSRI致畸風險高于SNRI和TCA(總體致畸率低)，SNRI產后出血和子癇前期風險均高于SSRI和TCA等，但選擇用藥時仍需要具體藥物的循證證據支持，妊娠期具體抗抑郁藥物使用推薦見表1 。

表1 妊娠期抗抑郁藥物使用推薦

續表1 妊娠期抗抑郁藥物使用推薦

抗抑郁藥物對子代精神運動和神經認知的不利影響與整個妊娠期的暴露有關，而胎兒結構異常通常與妊娠早期暴露有關[76]，因此妊娠早期一般不建議使用抗抑郁藥物。對于輕中度抑郁癥，建議采取心理治療，避免藥物使用；對于嚴重/反復發作性抑郁癥，應及時應用抗抑郁藥治療。舍曲林和西酞普蘭致畸風險最低[17]，必要時可作為妊娠期抑郁癥的一線選擇。

抗抑郁藥物對圍產期及對子代的長期影響仍然需要更多循證證據支持。在不同妊娠階段，根據藥物的清除率、合并用藥情況、結合個體患者情況等進行個體化劑量調整，這仍然是臨床需要解決的重要課題。