不同包裝對嬰兒健脾散穩(wěn)定性的影響

費毅琴，鄭麗慧，呂盼，張飛，劉彥安

(1.湖北省藥品監(jiān)督檢驗研究院/國家藥品監(jiān)督管理局中藥質(zhì)量控制重點實驗室/湖北省藥品質(zhì)量檢測與控制工程技術(shù)研究中心，武漢 430075；2.湖北省藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評核查中心，武漢 430071)

藥品包裝系統(tǒng)是包材和組件的總和，共同容納和保護藥物的有效成分和劑型，應(yīng)具有良好的阻隔特性。藥用復(fù)合膜為常用藥品包裝材料，水蒸氣透過量和氧氣透過量為其阻隔性能考察指標(biāo)[1-3]。不同類型復(fù)合膜阻隔性能不同，由強到弱依次為Ⅴ>Ⅳ>Ⅲ>Ⅱ>Ⅰ[4]。目前關(guān)于中藥質(zhì)量穩(wěn)定性與產(chǎn)品包裝的相關(guān)性研究不多，陳曉露等[5]建議對包裝材料與中藥成分的相容性以及包裝方法等開展深入研究；宋瑛等[6]對玻璃瓶、聚酯瓶裝抗病毒口服液進行長期穩(wěn)定性及加速實驗，得出玻璃瓶裝抗病毒口服液中連翹苷穩(wěn)定性較好；鐘榮榮等[7]通過研究得出最適宜白術(shù)飲片包裝為鋁塑復(fù)合袋。中藥成分極其復(fù)雜，在研究過程中，應(yīng)針對中藥制劑的特點，對可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的項目，進行穩(wěn)定性考察，以監(jiān)測其變化。嬰兒健脾散為散劑，易吸潮，內(nèi)含揮發(fā)性成分，包裝形式多樣。因此本研究以該品種為例，通過燃燒實驗，快速鑒定藥用復(fù)合膜中間層材質(zhì)；以便后期考察不同包裝樣品加速實驗后水分及木香揮發(fā)性成分含量的變化。 從而為嬰兒健脾散生產(chǎn)企業(yè)選擇合適的包裝提供參考。

1 儀器與試藥

1.1儀器 戴安DIONEX Ultimate 3000高效液相色譜儀；XP205型電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司，感量：0.01 mg]；LC-350A超聲波儀(濟寧市中區(qū)魯超儀器廠)。色譜柱：Welch ultimate LP-C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)；Waters Sunfire C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)。

1.2試藥 甲醇、乙腈為色譜純，水為一級純化水，其他試劑均為分析純。木香烴內(nèi)酯對照品(批號：111524-201911，含量：99.9%)、去氫木香內(nèi)酯對照品(批號：111525-201912，含量：99.5%)，均購自中國食品藥品檢定研究院。嬰兒健脾散來源于全國7個省份13家生產(chǎn)企業(yè)共計30批樣品。

2 方法與結(jié)果

2.1嬰兒健脾散的包裝系統(tǒng) 嬰兒健脾散的內(nèi)包材為不同類型的藥用復(fù)合膜(表1)；制袋形式為三邊封袋，袋的大小不一；部分企業(yè)的樣品還外套不同類型的外套袋，再裝于紙盒。《藥品管理法》要求，藥品說明書應(yīng)載明“包裝”項。部分企業(yè)說明書中對該項的描述欠規(guī)范，僅寫明為復(fù)合袋、藥用復(fù)合膜等，并未明確包裝材質(zhì)，也并未說明是否有外套袋。產(chǎn)品內(nèi)附的說明書，無法反映藥品的完整包裝系統(tǒng)信息。鑒于此，采用以下實驗，快速鑒定藥用復(fù)合膜的類型。

表1 藥用復(fù)合膜的分類及阻隔性能要求

2.1.1燃燒快檢方法鑒定復(fù)合膜中間層的材質(zhì) 使用打火機點燃藥用復(fù)合膜(≥5 cm×5 cm)并讓其充分燃燒，待明火熄滅后仔細觀察復(fù)合膜的狀態(tài)。鋁膜不容易燃燒并發(fā)生回卷，燃燒后會留下一層薄薄的鋁箔和未燃盡的黑色遺留物；而鍍鋁膜極易點燃和燃燒，并可燃燒完全，燃燒后剩余金屬碎末≤1%(圖1)。

圖1 燃燒實驗快速鑒別復(fù)合膜材質(zhì)的典型圖

2.1.2包裝系統(tǒng)結(jié)果 通過以上燃燒實驗，確定13家企業(yè)嬰兒健脾散制劑包裝系統(tǒng)：含內(nèi)包和外套袋，其中內(nèi)包共涉及Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ共3種材質(zhì)，外套袋涉及Ⅲ和Ⅳ共2種。內(nèi)外包裝組合有6種形式，分別為：①內(nèi)Ⅱ；②內(nèi)Ⅲ；③內(nèi)Ⅲ+外Ⅲ；④內(nèi)Ⅳ；⑤內(nèi)Ⅳ+外Ⅲ；⑥內(nèi)Ⅲ+外Ⅳ(表2)。

2.2不同藥用復(fù)合膜對制劑中水分含量的影響

2.2.1水分測定方法 按照《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)2020年版四部0832“水分測定法”中第二法烘干法測定不同制劑的水分。

2.2.2水分測定結(jié)果 不同企業(yè)不同包裝樣品的含水量值有區(qū)別(表2)。內(nèi)包或外套袋采用第Ⅳ類鋁膜(企業(yè)9、企業(yè)7)，樣品含水量均明顯低于使用第Ⅲ類和第Ⅱ類(企業(yè)1)復(fù)合膜的樣品。其中使用第Ⅱ類塑料復(fù)合膜的樣品水分含量最高，已超過法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定(9.0%)最高限度。

表2 不同企業(yè)嬰兒健脾散的包裝系統(tǒng)

2.3加速實驗考察不同包裝藥物的穩(wěn)定性

2.3.1加速實驗條件 參考《中國藥典》2020年版四部9001“原料藥物與制劑穩(wěn)定性實驗指導(dǎo)原則”中藥物制劑類加速實驗選擇溫度為40 ℃，相對濕度為75%的條件下將完整包裝的樣品分別加速0，10，20，30 d。

2.3.2不同包裝藥物的水分含量變化 統(tǒng)計分析表明，第Ⅳ類鋁膜包裝的樣品加速實驗后含水量變化的RSD為2.9%～7.9%，而使用第Ⅲ類鍍鋁膜的樣品加速實驗后含水量變化的RSD為2.9%～21.8%。同時，分別選取6種不同包裝形式的樣品，加速實驗后水分含量變化的趨勢圖(圖2)，說明第Ⅱ類塑料包裝樣品(企業(yè)1)含水量上升趨勢明顯，其次是第Ⅲ類鍍鋁膜包裝(企業(yè)2、企業(yè)6)，而使用第Ⅳ類鋁膜包裝(企業(yè)7、企業(yè)9、企業(yè)13)的變化相對較小。其中企業(yè)7的樣品內(nèi)包雖為鍍鋁膜，但使用了鋁膜外套袋，經(jīng)加速實驗后水分含量仍處于較低水平，說明鋁膜外套袋也起到較強阻隔作用。

圖2 加速實驗中不同包裝樣品的水分變化趨勢

2.3.3不同包裝藥物的揮發(fā)性成分含量變化

①實驗方法：采用高效液相色譜法測定嬰兒健脾散中木香烴內(nèi)酯、去氫木香內(nèi)酯2種揮發(fā)性有效成分的含量。色譜條件與系統(tǒng)適用性實驗：以十八烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑；流動相：乙腈-0.1%磷酸溶液梯度洗脫，洗脫程序見表3；流速：1 mL·min-1；檢測波長：225 nm；柱溫：30 ℃；進樣量：對照品溶液為10 μL、供試品溶液為20 μL；理論板數(shù)按木香烴內(nèi)酯峰計算應(yīng)不低于4000。

表3 梯度洗脫程序

對照品溶液的制備：分別取木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯對照品，精密稱定，加甲醇制成每毫升含木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯均為60 μg的混合溶液，即得。

供試品溶液的制備：取裝量差異下的本品2.5 g，精密稱定，精密加入甲醇25 mL，稱定質(zhì)量，超聲處理(功率250 W，頻率35 kHz)30 min，放冷，再稱定質(zhì)量，用甲醇補足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

②方法學(xué)考察及實驗結(jié)果：以上含量測定方法的建立通過對照品線性關(guān)系考察、陰性實驗、重復(fù)性實驗、回收率實驗、耐用性實驗等驗證，結(jié)果均符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析驗證指導(dǎo)原則[6]的相關(guān)要求。見表4，圖3。

表4 對照品線性范圍及回歸方程

A.陰性樣品溶液；B.混合對照品溶液；C.供試品溶液；1.木香烴內(nèi)酯；2.去氫木香內(nèi)酯。

比較6家不同包裝形式的樣品加速實驗后含量變化(圖4)，結(jié)果表明：加速實驗后木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯含量不斷降低，下降最高百分比分別為5.0%～62.2%和3.2%～58.4%。其中使用第Ⅱ類塑料復(fù)合膜的企業(yè)1，下降趨勢不明顯，為其本身含量較低所致。

圖4 加速實驗中包裝對木香揮發(fā)性成分含量的影響

加速實驗后，第Ⅳ類鋁膜包裝樣品木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯含量下降均值分別為21.3%和18.2%，使用第Ⅲ類鍍鋁膜包裝的樣品下降均值分別為42.2%和42.3%。說明在保證樣品存儲過程的穩(wěn)定性方面，鋁膜強于鍍鋁膜或塑料復(fù)合膜。

嬰兒健脾散有6種包裝形式，涉及第Ⅳ類鋁膜的形式有3種，分別為：內(nèi)Ⅲ+外Ⅳ；內(nèi)Ⅳ；內(nèi)Ⅳ+外Ⅲ。從加速實驗變化結(jié)果看，使用內(nèi)Ⅲ+外Ⅳ包裝方式的企業(yè)7樣品中目標(biāo)成分含量變化最小，說明使用第Ⅳ類復(fù)合膜當(dāng)外套袋也能阻止揮發(fā)性成分含量下降。

3 討論

檢驗過程中發(fā)現(xiàn)少數(shù)企業(yè)嬰兒健脾散樣品的水分含量超過標(biāo)準(zhǔn)限度，考慮到包裝阻隔性能差可能導(dǎo)致樣品水分高，因此首先確定產(chǎn)品包裝材料及形式。雖然藥用復(fù)合膜由多層組成，但決定其阻隔性能高低的因素為中間層的材質(zhì)及厚度。三層藥用復(fù)合膜的中間層，通常為純鋁膜和鍍鋁膜2種材質(zhì)。其中鋁膜是用高含量鋁經(jīng)過多次壓延后形成的極薄薄片，一般厚7～12 μm，而鍍鋁膜是在高真空的狀態(tài)下將鋁的蒸氣沉淀堆積到各種基膜上，鍍鋁層的厚度一般為0.035～0.040 μm。鍍鋁膜和鋁膜的阻隔性能有顯著差別，從外形、手感、折疊難易等方面無法判斷，但可通過燃燒來區(qū)分。本燃燒快檢方法基于2種藥用復(fù)合膜的不同特點，由江西省藥品檢驗檢測研究院在承擔(dān)“聚酯/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜、袋”國家藥品計劃抽驗的檢驗工作中建立，專屬性強、方法操作簡單，可用于區(qū)分鍍鋁膜和鋁膜。紅外光譜測定法是鑒別和分析化學(xué)結(jié)構(gòu)的有效手段。本研究尚采用紅外光譜測定法衰減全反射法，來鑒定復(fù)合膜的內(nèi)外層材質(zhì)(通常為聚乙烯、聚丙烯、聚酯等)[4]，以補充藥品說明書的“包裝”項。但后期通過研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)外層材質(zhì)對其阻隔性能影響有限，因此該部分研究未詳細介紹。

不同類別復(fù)合膜阻隔性能有差異，價格也相差較大。例如雙層塑料材質(zhì)的復(fù)合膜價格可低至20元·kg-1，而阻隔性能更佳的中間層為鋁箔的三層復(fù)合膜的價格>37元·kg-1，價格相差近1倍。由于企業(yè)認識和重視程度不同，部分產(chǎn)品的藥品說明書并未提供復(fù)合膜材質(zhì)及包裝系統(tǒng)的詳細信息。同時為追求利益最大化，可能選擇成本低廉的藥品包裝。但是藥品在存儲、流通等環(huán)節(jié)，為保證藥品的質(zhì)量穩(wěn)定需要有效阻隔水蒸氣、氧氣，阻斷光線進入包裝。關(guān)宏峰等[8]提出中藥的穩(wěn)定性實驗考察指標(biāo)的選擇應(yīng)針對制劑自身的特點，對含揮發(fā)性有效成分的制劑，應(yīng)監(jiān)測其含量變化。鑒于此，本研究選取水分含量和木香中木香烴內(nèi)酯、去氫木香內(nèi)酯的含量變化作為考察指標(biāo)。研究結(jié)果顯示當(dāng)選擇阻隔性能差的塑料或者鍍鋁膜材質(zhì)的復(fù)合膜作為嬰兒健脾散包裝時，存在吸潮、有效成分降低的風(fēng)險。而第Ⅳ類鋁膜為更適宜本品的包裝。不論采取內(nèi)Ⅲ+外Ⅳ、內(nèi)Ⅳ或內(nèi)Ⅳ+外Ⅲ的組合方式，均可較好地保證本品的質(zhì)量穩(wěn)定。

藥品包裝為影響藥品質(zhì)量的潛在因素，目前關(guān)注點多集中在直接接觸藥品的內(nèi)包材。本研究將影響質(zhì)量的關(guān)注點延伸到包裝系統(tǒng)，并說明藥品的內(nèi)包和外套對其質(zhì)量穩(wěn)定性均產(chǎn)生影響。企業(yè)在選擇包裝時，若把生產(chǎn)成本放在首位，選擇阻隔性能差的藥品復(fù)合膜包裝，會導(dǎo)致藥品吸潮、有效成分降低，甚至可能不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。因此應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性以及企業(yè)需求，選擇最為適宜的包裝形式。同時，也要防止包裝中有毒有害物質(zhì)遷移至藥品，避免包材吸附或與藥品中的有效成分反應(yīng)[9-10]，這也是后期需要重點關(guān)注的問題。