升陽益胃湯治療肺癌癌因性疲乏臨床觀察

鄒蘇芬 黃獻鐘▲ 許勇鎮(zhèn)

肺癌作為一種惡性腫瘤，主要發(fā)源于肺泡、氣管的黏膜以及腺體，目前治療方式以手術、放療、化療為主，而近年來中醫(yī)藥治療的干預在疾病治療及康復方面也日益受到重視。據(jù)報道，2015年中國肺癌發(fā)病率高達57.26/10 萬，在惡性腫瘤發(fā)病率中排第二位[1]。疾病的發(fā)病及治療過程中，往往伴隨著患者生活質(zhì)量下降，如出現(xiàn)乏力、食欲下降等癥狀，也就是癌因性疲乏的發(fā)生。癌因性疲乏，普遍存在于癌癥患者的整個生存周期，成為困擾患者及醫(yī)生的難題之一，其定義為“一種持續(xù)性的主觀疲勞感覺，與癌癥或癌癥治療相關而與近期的活動無關，并且干擾正常生活”[2]。肺癌引起的癌因性疲乏存在于疾病演變及治療的每個階段，給患者的生活、工作、治療及康復等方面帶來持續(xù)、嚴重的不良影響。目前西醫(yī)對于癌因性疲乏僅限于對癥處理，比如注射人促紅素、使用激素等，但臨床療效尚不滿意。

癌因性疲乏歸屬于中醫(yī)學“癌病”“積聚”“虛勞”等的范疇，中醫(yī)藥治療該病的優(yōu)勢明顯而確切。研究[3]表明，多種中醫(yī)療法如湯藥、艾灸、針刺、穴位貼敷等，均可有效改善癌因性疲乏患者的生活質(zhì)量，并且安全性好、不良反應小，也可減輕患者的經(jīng)濟負擔。本研究根據(jù)中醫(yī)辨證論治原則，對脾氣虛的肺癌癌因性疲乏患者配合中藥口服，能夠明顯提高患者的生活質(zhì)量，促進機體康復，特報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2019 年3 月—2021 年12 月廈門大學附屬第一醫(yī)院收治的90例脾氣虛型肺癌癌因性疲乏患者作為研究對象。按隨機數(shù)表法分為治療組和對照組各45例，期間因病情惡化、失訪等因素兩組各脫落2 人。試驗結(jié)束兩組均剩余樣本43 例。治療組男性23 例，女性20 例；平均年齡（58.81±10.29）歲；平均病程12（6,24）個月。對照組男性25 例，女性18 例；平均年齡（61.23±8.38）歲；平均病程12（6，36）個月。兩組一般資料對比無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》的相關規(guī)定[4]。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準（1）參考2018 年版《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南》[5]中肺癌的診斷標準，基于臨床表現(xiàn)、體征、影像學檢查得出臨床診斷，并經(jīng)病理確診。（2）參考第十次國際疾病分類修訂會議（ICD-10）提出的癌因性疲乏的診斷標準[6]，即疲乏癥狀持續(xù)兩周以上，同時伴有以下五個或以上的臨床表現(xiàn)：①自感虛弱或肢體困重；②無法集中注意力；③情緒低落，興趣減退；④失眠或嗜睡；⑤休息后自感精力未能恢復；⑥活動困難；⑦存在情緒反應，如悲傷、挫折感或情緒易激惹；⑧不能完成原先勝任的日常活動；⑨近期記憶力減退；⑩經(jīng)休息數(shù)小時后疲乏癥狀不能緩解。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中關于脾氣虛的標準：食少納呆、體倦乏力、腹脹，排便異常、神疲懶言，口淡不渴，腹痛綿綿，惡心，面黃，水腫，舌淡胖或齒痕，苔薄白，脈細弱。

1.3 納入標準①同時符合以上西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證標準；②年齡25～75 歲，性別不限；③預計生存期超過3 個月；④依從性可，能夠配合研究并簽署同意書。

1.4 排除標準①合并嚴重心、肝、腎功能衰竭者；②意識狀態(tài)差，無法配合研究者；③合并其他部位腫瘤者。

1.5 脫落標準①由于服藥引起過敏、胃腸道不適加重等并發(fā)癥，或無法耐受者；②失訪或病情惡化無法完成療程者。

1.6 治療方法對照組：結(jié)合病情接受肺癌常規(guī)手術及放化療或靶向治療處理，并配合并發(fā)癥（如疼痛、電解質(zhì)紊亂）處理、適當?shù)倪\動鍛煉、心理交流、飲食營養(yǎng)支持、調(diào)整情緒等。

治療組：在對照組的基礎上增加升陽益胃湯內(nèi)服。藥物組成：炙黃芪30 g，黨參15 g，白術10 g，炙甘草3 g，白芍9 g，姜半夏10 g，獨活6 g，防風9 g，羌活6 g，陳皮12 g，茯苓15 g，柴胡3 g，澤瀉3 g，黃連3 g。水煎服，日1 劑，煎成藥液共400 mL，分早晚飯后服用，中藥均由廈門大學附屬第一醫(yī)院中藥房代煎。共治療6 w。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)證候積分 于治療前、后分別對患者按證候表現(xiàn)的程度根據(jù)重、中、輕、無分別評3、2、1、0分，累計總分＞7分則氣虛證成立。

1.7.2 癌因性疲乏量表(CFS)[8]評分 于治療前、后對患者進行評分，該量表總分為0～60 分，包括軀體（0～28 分）、情感（0～16 分）、認知（0～16 分）等方面的評分。疲乏程度越嚴重則評分越高。

1.7.3 癌癥患者生命質(zhì)量測定量表（FACT-G，F(xiàn)unctional Assessment of Cancer Therapy-General）評分 于治療前、后為患者進行評分。該量表總分為0～108分，內(nèi)容包括功能狀況（0～28 分）、情感狀況（0～24分）、生理狀況（0～28分）、社會家庭狀況（0～28分），評分越高，生活質(zhì)量越好。

1.7.4 臨床療效 參考2022 年《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]制定療效判定標準。痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少率≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯有改善，70%≤證候積分減少率＜95%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分減少率＜70%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少率＜30%。注：證候積分減少率=[（治療前證候積分-治療后證候積分）/治療前證候積分]×100%”。

1.8 統(tǒng)計方法運用SPSS 18.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料若符合正態(tài)分布以（）表示，使用t檢驗；若符合非正態(tài)分布則以M（Q1,Q3）表示，并使用秩和檢驗。定性資料采用卡方檢驗；等級資料采用秩和檢驗。若P＜0.05，提示存在統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較兩組臨床療效對比，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組療效優(yōu)于對照組。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較治療后兩組患者中醫(yī)證候積分均較治療前降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組改善程度優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較［分，M（Q1，Q3）］

2.3 兩組患者CFS積分比較治療后兩組各維度評分及總評分與治療前比較均有改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，治療組軀體疲乏及總評分的改善程度明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 兩組CFS積分比較（分）

2.4 兩組患者FACT-G 積分比較治療后兩組FACT-G 積分均較治療前升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組生活質(zhì)量改善程度優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組FACT-G積分比較（分，）

表4 兩組FACT-G積分比較（分，）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

3 討論

原發(fā)性肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，一般認為該病的發(fā)病與吸煙、職業(yè)環(huán)境的暴露、輻射危害、大氣污染、反復慢性感染有關[9]。早期肺癌往往缺乏典型的臨床表現(xiàn)，不少肺癌確診時已進入中晚期，由于疾病消耗使中晚期肺癌患者發(fā)生癌因性疲乏的幾率更高。有研究指出，超過59%的癌癥患者可發(fā)生癌因性疲乏，但治療手段不一樣，其發(fā)生幾率也有差異[10]。杜雪菲等[11]研究表明，肺癌患者發(fā)生的癌因性疲乏多屬于中度，主要危險因素有家庭收入過低、情緒抑郁、睡眠障礙、過度疼痛。戚黎明[12]指出，肺癌化療患者發(fā)生癌因性疲乏與家庭的支持密切相關，建議對于肺癌患者應注重心理關愛和支持。有研究[13]指出，癌因性疲乏的發(fā)生與肌肉線粒體數(shù)量減少及穩(wěn)態(tài)的破壞相關。另有研究[14]認為，癌癥患者機體促炎癥因子的釋放可能導致情緒抑郁、嗜睡和食欲減退，因此免疫炎癥的持續(xù)存在也可能是其發(fā)病機制之一。盡管對該病的研究較多，但其發(fā)病機制仍不明確。

從中醫(yī)方面論，癌病的發(fā)生多由于先天稟賦有損，或后天飲食不節(jié)、情志忿郁、勞役無度等，多種因素作用于人體可導致痰瘀濁毒內(nèi)盛，久病遷延而發(fā)為癌病。而癌因性疲乏的發(fā)病主要與腫瘤進展及治療手段所導致的五臟元氣受損、陰陽氣血不和有關。癌因性疲乏可見神疲倦怠、少氣懶言、不欲飲食、大便稀薄、腹?jié)M難消等癥，故中醫(yī)學多從“虛勞病”論治。癌病發(fā)生后，由于邪氣鴟張，暗耗氣血，陰陽不調(diào)，病本難復，則使癌因性疲乏伴隨而發(fā)，若外加手術、放化療等方式的干預，則使虛體更虛。臨床上多認為該病的病性以虛為主，虛實夾雜。金元醫(yī)家李東垣開創(chuàng)“補土派”，臨證重視從脾胃論治百病。李東垣在其著作中指出“脾胃為氣血陰陽之根蒂也”“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，認為脾胃乃后天之本，是人體氣血化生的源泉，人體攝入水谷精微，由脾胃受納，其中胃主腐熟，脾主運化，胃氣升清，轉(zhuǎn)輸于脾，脾可為胃行津液至三陰三陽，化生氣血而營養(yǎng)五臟六腑、百骸諸竅。因此脾升胃降，元氣化生，則邪無從出，脾胃旺盛，則四季不受邪擾，若脾胃內(nèi)傷，元氣受損，陰火內(nèi)盛，濕濁大盛，則其余臟腑亦受其害，百病由之皆起。李東垣在《脾胃論》提出“肺之脾胃虛論”，即闡明脾胃虧虛可導致肺病，并認為該病機制為“肺金受邪，由脾胃虛弱，不能生肺，乃所生受病也”“脾胃一虛，肺氣先絕”。由于脾胃主水谷精微之運化，中氣上乘，可源源不斷供給宗氣，若脾胃先虛，則上氣不足，將導致肺金無所主，大氣下陷，并且脾胃既虛，則中土不固，陰火上犯，肺為清虛之臟，必然不耐燔灼，濕邪大盛，彌漫胸中，則導致痰源不斷，久病勞嗽。故由此觀點出發(fā)，可知肺癌癌因性疲乏的發(fā)生與脾胃受損息息相關。首先由于飲食傷胃，而勞役無度傷脾，脾胃不足導致氣血生化乏源，或氣虛則痰濕滋生，或元氣不足則陰火內(nèi)起，傷津灼肺，或陰火入血，灼傷肺中血絡，瘀毒化生等，最終導致肺中積聚、瘤毒的發(fā)生。而在疾病治療過程中，由于各種手術、藥毒所害，又將進一步損傷中氣，使虛者更虛，加重肺脾不足，從而導致癌因性疲乏反復發(fā)作、遷延難愈。從臨床出發(fā)，該病可表現(xiàn)為納少、乏力、腹脹、便溏、口淡不渴、腹痛綿綿、惡心嘔吐、面黃、咳嗽等癥狀，此乃李氏所言“陽氣不伸故也，當升陽益胃”。脾虛不能運化，可以導致納少、腹脹；氣血生化無源，故乏力、倦怠；水谷不別、清濁俱下，故見便溏；胃中濁逆，故見惡心嘔吐；肺氣本見虛餒，故而久咳難痊。

因此對于肺癌所致癌因性疲乏，其治療大法當從李氏培土生金之法，《脾胃論》談及“善治斯疾者，惟在調(diào)和脾胃”。李氏在其著作中指出“肺之脾胃病”的主方即升陽益胃湯，將其運用于治療肺癌引起的癌因性疲乏實為方證合拍。升陽益胃湯以黃芪、黨參、白術、甘草補益中氣，以上四藥均為甘溫之品，可入脾胃以實中土而益元氣，中氣足則胃氣得以升發(fā)，化源充足以上養(yǎng)心肺；配伍辛苦溫之半夏可化痰濕、降胃逆、止嘔惡；陳皮合半夏可使燥濕化痰、理氣和胃之力倍增；獨活、防風、羌活、柴胡四藥均為清揚升散之品，用之既可升發(fā)陽氣以順少陽春生之氣，又取“風能勝濕”之意可祛風除濕，佐入澤瀉、茯苓淡滲利水，使?jié)裥皬男”愣觯_到利小便以實大便之效；芍藥酸甘以緩急，配合柴胡可疏肝理氣、活血止痛，又能防止升散太過，由于濕邪久留，邪熱內(nèi)蘊而生，故稍加苦寒之黃連既可清熱燥濕，又可厚腸胃止泄利；伍用辛溫之生姜溫胃止嘔，可去壅滯；大棗甘溫補脾養(yǎng)血安神。全方針對中氣不足，濕濁內(nèi)困之證，具有升陽除濕、培土生金之力，因該方用藥靈動，故補虛而不壅滯，淡滲而不傷陽，攻邪與補正兼行，邪祛而正氣無損，升降相因，而不致升散太過，化燥動血。

目前升陽益胃湯的臨床及實驗機制研究取得了一定的進展。徐艷琴等[15]研究指出，升陽益胃湯可有效提高癌癥患者T淋巴細胞亞群的水平，改善患者的免疫力；呂小燕等[16]發(fā)現(xiàn)升陽益胃湯可以改善胃炎的炎癥狀態(tài)并緩解患者消化道癥狀，其機制與調(diào)節(jié)胃泌素-17的水平有關；另有研究[17]表明，升陽益胃湯具有良好的抗疲勞作用，并且臨床效果確切。李月等[18]研究表明，升陽益胃湯可提高機體免疫力、改善炎癥狀態(tài)、抑制炎癥因子、保護胃腸黏膜屏障，其機制與方中所含中藥藥理密切相關。如黨參、黃芪[19]等補氣藥具有提高機體免疫力、抗炎抗應激、改善胃腸功能等作用；而防風、柴胡[20-21]等風藥具有抗炎、抗過敏、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)等作用；澤瀉也具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抑制炎癥作用、調(diào)節(jié)血脂、血糖及抗腫瘤等作用[22]；黃連所含的主要成分小檗堿也具有抑制腫瘤、抗炎、殺菌、抗病毒等方面的藥理作用[23]。由此可以證明，升陽益胃湯不僅有助于改善癌癥患者的疲乏狀態(tài)，對腫瘤的治療可能也有一定的作用。

本研究以肺癌癌因性疲乏屬脾氣虛者為干預對象，治療后治療組有效率為86.05%，對照組有效率為65.12%，治療組的臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明以李東垣肺之脾胃虛理論為基本依據(jù)，選用升陽益胃湯進行化裁治療肺癌癌因性疲乏可以取得較好效果。而且，本研究結(jié)果顯示，應用升陽益胃湯治療癌因性疲乏對于證候積分、疲乏程度、生活質(zhì)量的改善程度也優(yōu)于對照組，提示辨證使用升陽益胃湯治療肺癌癌因性疲乏可有效增加患者機體抵抗力、改善臨床不適、提高生活質(zhì)量。但本研究樣本仍不足，試驗時間短，結(jié)果容易出現(xiàn)偏倚，故有待以后大樣本的臨床研究以獲取更多的臨床依據(jù)，以期臨床進一步推廣。