犬甲狀腺腫瘤診斷的研究進展

胡瑭琦，張 彬，關 珊，趙相洋，鐘友剛，2

(1.中國農業大學動物醫院，北京 海淀 100193 ； 2.中國農業大學動物醫學院，北京 海淀 100193)

據統計，犬的甲狀腺腫瘤(Thyroid tumors)占犬所有類型腫瘤的1%～3%，雖然發病率較低，但惡性率較高，特別是甲狀腺癌。目前，國內獸醫臨床上很少有關于犬甲狀腺腫瘤的詳細診療方案。本文查閱了國內外相關文獻，對犬甲狀腺腫瘤的特性、臨床診斷思路與治療方案進行整理，報告如下。

1 生物學特性

犬的甲狀腺腫瘤可分為甲狀腺癌(Thyroid carcinoma)和甲狀腺腺瘤(Thyroid adenocarcinomas)，其中90%是甲狀腺癌，而腺瘤占9.3%[1]。在犬的甲狀腺腫瘤中，約87.5%為惡性腫瘤，而大部分腺瘤都是良性的[2]。犬甲狀腺腫瘤的好發年齡段在10～15歲，無性別差異[3]。哈士奇、金毛犬、拳獅犬和比格犬的發病率較高，這可能與研究地區對于犬品種的偏好性相關[1,4]。然而，大部分研究表明拳師犬患甲狀腺腫瘤的風險較高，可能與該品種犬甲狀腺中較常見不規則的濾泡排列模式有關[5]。

盡管大多數甲狀腺腫瘤位于頸部腹側，但是異位甲狀腺組織在犬中也較常見，這是由于在胚胎發育過程中，部分甲狀腺原始細胞異位遷徙，導致甲狀腺腫瘤可能在舌下、后縱隔、心臟基部等部位出現[6]。

一般情況無法觸診到正常犬的雙側甲狀腺，當該位置出現腫塊時應該引起警覺。大多數甲狀腺腺瘤都是良性的，通常其包膜完整、生長速度緩慢且體積較小，在臨床上很難發現并識別。相反，甲狀腺癌體積較大、更具侵襲性且生長迅速，很容易影響頸部周圍組織從而引起相應的臨床癥狀。犬的單側甲狀腺腫瘤比雙側更常見[7]。

有研究表明，在甲狀腺腫瘤患犬的尸體剖檢結果中，61%～80%的犬發現了轉移灶，其中51%存在淋巴結的轉移，對于甲狀腺腫瘤，最常出現轉移的淋巴結為頭頸深淋巴結與尾頸深淋巴結[8]，因此在甲狀腺腫瘤分期中，不能忽略評估局部淋巴結。當然，肺臟仍然是該腫瘤最常轉移的部位。另外，甲狀腺腫瘤的活動性、血管侵襲性、體積大小以及累及周圍組織的程度都與其轉移率和惡性程度呈正相關[7,9]。一項研究結果表明，如果甲狀腺腫瘤活動性較大，甲狀腺切除術后患犬的中位存活時間大于36個月；如果腫瘤侵襲周圍組織，則患犬平均存活時間為6～12個月[10]。

2 臨床診斷與分期

2.1 臨床癥狀 大部分病例前來就診的原因是主人或進行體檢的獸醫師發現了患犬頸部存在腫物，因此，特別是對老年動物進行體格檢查時，頸部觸診十分重要。約70%的犬甲狀腺腫瘤為非功能性的[11]，一般不會導致甲狀腺機能障礙，但是由于甲狀腺腫瘤的大小、位置和性質的不同，患犬也可能表現出相應的臨床癥狀，如吞咽困難、聲音改變、喉麻痹、霍納氏綜合征和呼吸困難等[3]。對于功能性甲狀腺腫瘤來說，犬一般會出現甲狀腺機能亢進或減退相關的癥狀，包括體重變化、多飲多尿、精神狀態異常、凝血功能異常等。

2.2 體格檢查 重點評估頸部腫物的活動性、質地、是否有包膜等可能有助于評估腫物性質的因素，另外，還需對患犬的喉返神經功能進行評估，為接下來的手術治療和術后監護提供參考[12]。

2.3 鑒別診斷 由甲狀腺腫瘤造成的頸部腫物必須與較常見的膿腫、淋巴結腫大、唾液腺疾病等[13]其他來源的腫瘤相區別，這幾種疾病可以通過對腫物進行超聲和細胞學檢查來區分。

2.4 血液學檢查 對于大多數非功能性甲狀腺腫瘤患犬而言，血常規及血液生化檢查一般沒有明顯異常[14]。在兩項研究中，對甲狀腺腫瘤患犬進行T3和T4的測定，分別有70%和60%的犬2種激素濃度處于正常范圍，在甲狀腺激素濃度異常的病例中，也無法確定是激素水平的變化導致了甲狀腺腫瘤的發生還是發生甲狀腺腫瘤導致了甲狀腺激素的變化[4,15]。盡管如此，進行甲狀腺相關激素的監測仍有助于評估甲狀腺腫瘤治療前后患犬的甲狀腺功能。

由于甲狀腺與甲狀旁腺的聯系緊密，對于甲狀旁腺的功能評估也尤為重要。甲狀旁腺可分泌甲狀旁腺素以調節體內鈣離子濃度，當出現腫瘤侵襲甲狀旁腺或是在進行雙側甲狀腺腫瘤切除時，很可能出現暫時性或永久性的低鈣血癥。在一項研究中，15只行雙側甲狀腺腫瘤摘除的犬中，9只完全摘除了甲狀腺與甲狀旁腺，術后有4只犬發生了暫時性低鈣血癥，有7只犬則需要長期監控并治療低鈣血癥[16]。

2.5 影像學檢查 對于甲狀腺腫瘤的影像學檢查包括超聲、X線、閃爍掃描法、計算機斷層掃描(Computed tomography，CT)與磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)。在患犬清醒狀態下，超聲可以用來確認甲狀腺是否存在結節或腫塊、表征病變并評估對側甲狀腺情況；同時，由于甲狀腺腫瘤為高度血管性的，可以借助超聲引導對腫物進行細胞學檢查或活組織檢查以減少出血[17]。另外，對于甲狀腺腫瘤的臨床分期而言，判斷肺臟是否存在轉移灶的常規方法為拍攝胸部X線片。在沒有高級影像學支持的情況下，以上2種影像學技術可以大致對腫瘤進行臨床分期。

但是，最新研究指出，超聲只是一種初步的篩查工具，當需要對甲狀腺腫瘤進行詳細的術前診斷和分期時，應進行MRI或CT檢查，因為可以通過二者獲得腫瘤相關的更詳細信息，如腫瘤內礦化、不規則的形狀，腫瘤內血管生成、血管和組織浸潤以及遠處轉移等[7]。

甲狀腺閃爍掃描通常使用锝-99 m(99mtc，又稱高锝酸鹽)，高锝酸鹽集中在甲狀腺細胞內的碘捕獲機制中，可通過閃爍掃描顯影出捕獲了高锝酸鹽的功能正常的甲狀腺細胞。閃爍掃描是專門用于檢測和勾勒出甲狀腺腫瘤中功能正常的甲狀腺細胞的成像技術，特別適用于檢測異位甲狀腺腫瘤或功能性甲狀腺腫瘤[6]。

2.6 活組織檢查或細胞學檢查 雖然有高級影像學作為支持，但是活組織檢查仍然是甲狀腺腫瘤診斷的黃金標準，而細針抽吸細胞學檢查的結果常因為樣本被血液污染而大打折扣[18]。盡管如此，有研究表明，對于甲狀腺腫瘤來說，細針抽吸細胞學檢查與活組織檢查的相似性依舊很高[19]。因此，從檢查結果上來說，選擇細針抽吸細胞學檢查也是可行的，不過這對于操作技術的要求更高。

2.7 組織病理學檢查 犬的大部分甲狀腺腫瘤為甲狀腺癌，其可能源于甲狀腺中的濾泡細胞(濾泡性甲狀腺癌，Follicular cell thyroid carcinoma，FTC)或濾泡旁細胞，又稱C細胞(髓樣甲狀腺癌，Medullary thyroid carcinoma，MTC)[9]。根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)對犬甲狀腺腫瘤的組織學分類，FTC可分為高度分化的(又稱dFTC，其中包括濾泡型、致密型、濾泡致密型與乳頭狀[13])、低分化的和未分化的(甲狀腺癌肉瘤)[20]。對于甲狀腺惡性腫瘤的區分較明確，其中最重要的特點是包膜浸潤，其次血管浸潤也比較常見[21]。犬甲狀腺癌肉瘤是罕見的惡性腫瘤，起源于甲狀腺組織的上皮和基質，預后較差[22]。

大多數甲狀腺癌起源于濾泡細胞，達1/3的癌起源于濾泡旁細胞，也有報道稱MTC占犬甲狀腺癌的5%，這可能與組織學上MTC與FTC難以區分有關[23]。因此在大多數犬甲狀腺癌研究中，由于缺乏對腫瘤樣本的免疫組織化學(IHC)染色，研究者們很可能低估了MTC的發病率[24]。雖然目前對于髓樣甲狀腺癌在犬上的預后研究并不多，但是一些研究表明，區分FTC與MTC具有重要的臨床意義，因為其侵襲性和轉移性存在潛在差異：MTC具有更低的侵襲性和轉移性，且生長可能更慢，因此更易于完成手術切除[25]。所以，甲狀腺癌的明確診斷需要使用免疫組化法，以避免在對其進行分類、治療方面出現錯誤。對MTC進行免疫組化驗證最常用的標志物為嗜鉻粒蛋白、甲狀腺轉運因子1、特異性烯醇化酶、突觸素和降鈣素[23,26]。

2.8 腫瘤的臨床分期 對已確診或疑似甲狀腺腫瘤的犬進行標準臨床分期的程序包括上述體格檢查、完整血細胞計數、血液生化檢查、甲狀腺激素水平測定、局部淋巴結評估以及拍攝胸片。對于有肺或淋巴結轉移的患犬，還應考慮進行腹部超聲檢查。然后，依據WHO制定的TNM腫瘤分期標準化方案對甲狀腺腫瘤進行臨床分期，見表1、表2[27]。

表1 犬甲狀腺腫瘤的臨床分類

表2 犬甲狀腺腫瘤的臨床分期

3 治療方案

3.1 手術治療 與大多數腫瘤一樣，手術摘除甲狀腺腫瘤是進行局部治療的首選方法。手術治療對于甲狀腺腺瘤來說，是有望完全治愈的。對于活動性較大、包膜良好、沒有周圍組織和血管侵襲的甲狀腺癌來說，手術切除是較好的治療方法，其中位生存時間可長達3年[28]。然而，對于已有局部浸潤和侵襲的甲狀腺腫瘤來說，手術切除常不徹底，并且由于腫瘤高度血管化，很容易導致大出血。甲狀腺腫瘤切除的手術通路為頸部腹側正中，分離氣管兩側的胸骨舌骨肌與胸骨甲狀肌，識別雙側甲狀腺所在位置并鈍性剝離甲狀腺腫瘤。需要注意保護好位于甲狀腺背側的喉返神經與周圍的頸部動靜脈[13]。

甲狀腺切除后常見的并發癥包括出血過多、吸入性肺炎、喉麻痹、巨食道、上呼吸道窘迫、低鈣血癥、甲狀腺功能減退等[3,12-13]。有研究表明，單側甲狀腺切除術的圍手術期死亡率較低，盡管偶爾會發生圍手術期并發癥，但嚴重的并發癥并不常見[12]。摘除甲狀旁腺最嚴重的并發癥為低鈣血癥，有報告指出，保存和/或自體移植甲狀旁腺可以降低術后低鈣血癥的發生。因此，為了盡量減少術后并發癥，還應嘗試識別甲狀旁腺，特別是在雙側甲狀腺切除術時，并在甲狀腺切除期間保留其血液供應。但是自體移植甲狀旁腺可能導致腫瘤細胞仍然存在于組織中[10]。

3.2 體外放射治療和放射性碘治療 不可切除的侵入性甲狀腺腫瘤，可以使用體外放射治療或放射性碘-131(131I)治療。在兩項對不可切除性甲狀腺腫瘤患犬進行體外放射療法的研究報告中，其中一項對21只患犬分別使用2種不同劑量及頻率的放射療法，其中位生存時間為24個月[29]；另外一項研究對晚期甲狀腺腫瘤患犬使用姑息放射療法以改善其生活質量，它們的中位存活時間僅有24周[30]。因此，對于不可切除的甲狀腺腫瘤來說，進行體外放射治療主要是為了實現部分或全部癥狀的緩解，以在保證患犬生活質量的前提下延長其生存時間。

大多數犬對131I療法的耐受性良好。正常的甲狀腺組織會在治療過程中消融，使得大多數犬都需要補充左旋甲狀腺素鈉。131I療法導致的一個較嚴重并發癥為骨髓抑制[31]。另外，當使用放射性碘對犬甲狀腺腫瘤進行治療時，其需要的131I劑量很大，而在高劑量放射性碘的治療后，患犬需要在有防護設備的地方進行看護，所以該方法對于大多數動物醫院來說很難實現[32]。

3.3 化學藥物治療 化學藥物治療在犬甲狀腺腫瘤治療中的作用尚未被完全闡明。有研究表明，多柔比星(Doxorubicin)和順鉑(Cisplatin)對犬甲狀腺腫瘤有治療效果，但這種效果可能僅持續數月[33-34]。一項研究對患甲狀腺腫瘤且存在轉移的患犬使用磷酸托拉尼布(Palladia)進行治療，該藥物對患犬產生的副作用包括腹瀉、食欲下降、跛行(繼發于肌肉痙攣/疼痛)、體重減輕和血友病。其他潛在的不良反應還包括中性粒細胞減少、低白蛋白血癥、血栓栓塞性疾病、血管炎、胰腺炎、鼻色素沉著、鼻出血、癲癇發作、全身性高血壓和瘙癢[35]。因此，與大多數腫瘤一樣，僅靠化療并不能治愈甲狀腺腫瘤。

4 小結

對于犬甲狀腺腫瘤，基本可以通過頸部B超檢查與腫物細胞學檢查進行診斷，但是對其進行臨床分期也是非常關鍵的，推薦通過高級影像學方法對甲狀腺腫瘤的活動性、大小、侵襲程度、局部淋巴結及遠端轉移等方面進行檢查，便于選擇治療方案并評估預后。另外，在分子水平上將犬髓樣甲狀腺癌與濾泡甲狀腺癌進行區分，對患犬的預后評估也是比較重要的，但是據筆者了解，目前國內還沒有可以做相關檢測的實驗室。最后，手術切除是犬甲狀腺腫瘤的首選治療方案，但是考慮到腫瘤的惡性程度，可以結合術后化療或放療，改善患犬生活質量，同時盡可能延長其存活時間。