成人特發性肺含鐵血黃素沉著癥1 例報告并文獻復習

生紅梅，俞綺虹，彭海鷹，宗文康

(天津市胸科醫院，天津 300000)

特發性肺含鐵血黃素沉著癥(IPH)是一種罕見病，臨床表現為反復發作的咳嗽、咯血及缺鐵性貧血，雙肺彌漫性浸潤影是其影像學特點。IPH主要見于兒童，成人病例極為罕見，且成年人IPH的發生缺乏特異性表現，從而極易被誤診。本文分析我院收治的成人男性IPH患者1 例，同時結合國內外相關報道進行文獻復習，以提高大家對成人IPH的認識。

1 病例資料

患者，男性，32 歲，主因“反復咳嗽、咯血痰3 個月”于2019年12月16日入院。入院前3 個月患者受涼后出現咳嗽、咳痰伴痰中帶血，伴發熱，最高體溫38.4 ℃，在當地醫院就診，查胸部CT示雙肺彌漫分布片狀磨玻璃密度影，部分融合成實變影(見圖1)，診斷為肺炎，予以抗感染等對癥治療后體溫恢復正常，之后仍間斷咳嗽、咯血痰，出現貧血來我院就診。

圖1 患者2019年9月25日胸部CT

入院查體：體溫36.8 ℃，心率104 次/min，呼吸20 次/min，血壓130/90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，貧血貌，精神可，雙肺底可聞及細濕啰音，心率快，律齊，未聞及病理性雜音，腹平軟，肝脾不大，雙下肢不腫。血常規：白細胞5.17×109/L，中性粒細胞2.92×109/L，淋巴細胞1.73×109/L，紅細胞(RBC)3.15×1012/L，血紅蛋白(Hb)63 g/L，血小板268×109/L，凝血、肝腎功能、尿便常規、結核抗體、結核菌素試驗(OT)、腫瘤標志物結果回報均無異常。肝腎超聲及相關免疫學檢查抗核抗體(ANA)譜、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、抗腎小球基底膜(anti-GBM)抗體等均為陰性，心臟彩超未見異常。肺功能示肺彌散量中度減低，殘氣量/肺總量正常。胸部CT示雙肺彌漫性磨玻璃密度影(見圖2)，部分似呈腺泡樣分布—考慮間質炎癥。

圖2 患者2019年12月16日胸部CT

患者初步診斷為貧血，咯血原因待查。纖維支氣管鏡檢查結果示左、右主支氣管及其分支管腔內可見散在棕黃色分泌物附著(見圖3)。支氣管肺泡灌洗液(BALF)外觀為棕黃色(見圖4)，BALF染色可見其中有大量吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞(見圖5)。

圖3 纖維支氣管鏡檢查報告單

圖4 支氣管肺泡灌洗液

圖5 支氣管肺泡灌洗液染色病理報告

2 結 果

結合患者臨床特點及其化驗檢查，IPH診斷明確。予以靜脈滴注甲潑尼龍(天津金耀藥業，國家編碼XH02ABJ061B001010300933)40 mg/d，10 d后患者咳嗽減輕，無明顯咯血，復查胸部CT示雙肺彌漫性磨玻璃密度影較前明顯吸收(見圖6)。復查血常規：RBC 4.03×1012/L，Hb 80 g/L。復查肺功能：肺彌散量輕度減低，殘氣量/肺總量正常，改為口服甲潑尼龍(天津金耀藥業，國藥準字H20103047，規格：4 mg)40 mg/d，出院，門診隨診。2 個月后甲潑尼龍減量，期間門診復查Hb已升至106 g/L，現仍在隨訪過程中。

圖6 2020年1月6日胸部CT

3 討 論

特發性肺含鐵血黃素沉著癥(IPH)是一種罕見的、只影響肺部的彌漫性肺泡內出血性疾病(DAH)，IPH導致肺泡出血的機制目前尚不明確。IPH的診斷是排除性診斷，需與系統性紅斑狼瘡、IgA腎病、肺出血—急性腎炎綜合征、慢性心力衰竭等引起的繼發性肺含鐵血黃素沉著癥進行鑒別[1-3]。IPH的組織病理學特征包括肺泡腔內可見含有紅細胞或含鐵血黃素的巨噬細胞及Ⅱ型肺細胞增生，但并無壞死性血管炎、肉芽腫、免疫復合物肺間質沉積或炎癥細胞浸潤[4]，反復發作的肺出血導致局部鐵超載，引起肺含鐵血黃素沉著。此外，血紅素和自由基的慢性氧化損傷可導致肺纖維化、慢性呼吸障礙，甚至終末期肺病[5]。

DAH在IPH中的病理生物學機制目前尚不清楚，現已提出基因、環境和過敏假說，但似乎沒有多大價值。目前對IPH中DAH的發生提出了一種新的發病機制假說，也就是最受臨床醫生歡迎的免疫學假說[6]。目前認為DAH的病因是細胞因子和趨化因子如組胺、嗜酸性陽離子蛋白以及血管內皮生長因子所誘導的肺毛細血管改變，這些因子促進內皮細胞之間的間隙增大，導致紅細胞外滲而不會造成任何血管結構的損傷。細胞因子由免疫細胞表達，如嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和淋巴細胞，通常是由抗原刺激的，當暴露于肺部或腸部的未知抗原刺激免疫細胞(如嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和淋巴細胞)時，則會產生細胞因子。此外，IPH的整體免疫失調可以用來解釋這些個體易產生自身抗體和其他免疫介導疾病的原因[7-8]。目前已經提出了一個新的名稱為免疫介導肺含鐵血黃素沉著癥，以關注DAH的免疫學原因[9-10]。

IPH典型的臨床表現為反復發作的咳嗽、咯血及缺鐵性貧血，雙肺彌漫性浸潤影是其影像學特點。但大多數患者發病相對隱匿，無上述特征性表現。兒童的早期臨床表現通常是生長發育遲緩與原因不明的貧血，大多數成年人的初始表現為反復發作咳嗽、咯血。IPH臨床過程可分為急性期和慢性期。急性出血期的患者通常起病急，臨床表現為咳嗽、咯血、呼吸困難，有些患者可在急性發作后自然緩解；有些患者則出現反復發作，最終可致肺間質纖維化。慢性期的患者通常可有消瘦、貧血貌等表現，并反復發作咳嗽、咯血、呼吸困難等癥狀[11-12]。

實驗室檢查特點為血常規表現為小細胞低色素性貧血，痰、胃液或肺泡灌洗液(BALF)中查見含鐵血黃素巨噬細胞及紅細胞可確定存在肺泡內出血。IPH的胸部影像學表現無特征性，與疾病分期、出血量及出血頻度等相關。慢性期可呈蜂窩狀改變，以肺間質纖維化為主；急性期由于肺出血則表現為磨玻璃樣滲出和實變影[13]。

本文報告患者為青年男性，其主要癥狀為反復咳嗽、咯血以及繼發性缺鐵性貧血；影像學檢查表現為雙肺彌散性浸潤性間質肺炎改變；痰中有棕黃色顆粒；棕黃色的支氣管肺泡灌洗液染色發現大量吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞，并且該患者肝腎超聲及相關的免疫學檢查(如ANA譜、ANCA、抗腎小球基底膜抗體等)均為陰性，心臟超聲未見異常，除外了血管性和血管炎性等特殊原因所致的DAH。因此可以診斷為成人特發性肺含鐵黃素沉著癥。診斷明確后，嚴格遵循該病的治療程序。

IPH患者在急性期要臥床休息，加強氧療，貧血嚴重者可采取輸血治療，并發感染者可行抗感染治療。皮質類固醇不僅可控制急性癥狀，小劑量維持治療也可減少復發，是治療本病的一線用藥[14]。大約1/3的成人患者需要二線免疫抑制劑控制疾病[15]，也有研究嘗試過非常規療法，如脂質體、來氟米特和間充質干細胞移植[16]。目前IPH的主要用藥為糖皮質激素及免疫調節劑，其中糖皮質激素是治療IPH急性發作的首選藥。臨床上推薦潑尼松的起始治療劑量為1～1.5 mg· kg-1·d-1，維持治療2～3 個月，癥狀好轉后可逐漸減量，總的療程一般為0.5～2 年。對于激素效果不佳或者無效的患者，可用免疫抑制劑聯合治療，這樣可提高療效，減少激素用量及激素不良反應，并且還可改善患者預后。目前免疫抑制劑應用最多的是硫唑嘌呤。晚期患者可進行肺移植，如果肺移植后IPH復發，可再次予以試用藥物治療[17]。