膜控微丸制劑的研究進展*

劉毓婷，程永鳳，張彬彬，孟永男，曹殿潔

(安徽醫科大學臨床醫學院，安徽 合肥 230012)

膜控微丸作為多單元型制劑，應用范圍較廣，可調節性較高，現已成為緩控釋制劑研發的熱點之一。膜控微丸主要是在含藥丸芯外選用不同高分子聚合物包衣或在其中添加致孔劑以實現不同溶解度藥物的理想釋放[1-2]。膜控微丸可分類為普通緩釋微丸、脈沖微丸、定位微丸[3]，其最終劑型主要有兩種：一種是裝入空心膠囊制成膠囊劑；另一種是壓制成片劑[4]。因片劑具有劑量可分割的優點，對膜控微丸而言已成為應用的新方向[5]。本文通過查閱近幾年國內外的文獻，綜述了膜控微丸制劑的分類、制備技術及應用，以期對膜控微丸制劑的研發提供參考。

1 普通緩控釋微丸

普通緩控釋微丸的包衣材料主要有乙基纖維素(erthyl cellulose，EC)和Eudragit?。

EC成膜后滲透性低，因此需加入羥丙纖維素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、聚維酮K30(polyvinylpyrrolidone K30，PVPK30) 、羥丙甲纖維(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)等水溶性材料以改善釋藥初期的遲滯現象[6]。Marucci等[7]將水不溶性的EC和水溶性HPC的混合物作為包衣材料制備琥珀酸美托洛爾緩釋微丸，掃描電鏡顯示在8%的HPC溶解后藥物才開始逐漸釋放，并且HPC的溶解速度小于藥物的釋放速度，所以用水溶性HPC作致孔劑能有效的改善藥物最初的遲滯現象。而代靜靜等[8]以高水溶性模型藥物琥珀酸美托洛爾為EC的致孔劑，采用星點設計效應面法篩選出制備琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的最佳致孔劑比例為16%～18%，包衣增重為20%～25%時藥物釋放度1 h達到9.15%，消除了緩釋微丸初期的遲滯相，且可在較長的時間維持良好的緩釋作用。高水溶性的模型藥物也可作為致孔劑消除緩釋微丸初期的遲滯現象，為EC作為包衣材料制備緩釋微丸的提供另一條研發思路。

Eudragit?可以由衣膜厚度的選擇以及不同聚合物材料的組合使用來調整藥物的釋放速度。張月紅[9]以Eudragit?NE30D為包衣材料，滑石粉作為潤滑劑用量占聚合物總重的100%，乳糖作為致孔劑占聚合物總重的30%，控制包衣增重為15%，制備丹參飲緩釋微丸，其體外溶出性實驗表明該包衣工藝穩定，體內藥動學實驗表明制得的緩釋微丸與素丸相比具有一定的緩釋效果。顧瓊艷等[10]以Eudragitt?RS和Eudragitt?RL30D比例為30:70的包衣材料，用流化床底噴包衣法制備鹽酸金剛美緩釋微丸，并考察鹽酸美金剛緩釋微丸的體外釋藥行為，研究結果顯示制備的鹽酸美金剛緩釋微丸在24 h內平穩釋放且釋藥完全，釋藥規律符合零級釋藥模型，并與市售參比制劑相比其f2>50。

2 脈沖微丸

目前，絕大多數脈沖微丸主要是調整微丸衣層結構及膜材的種類、用量來實現控時脈沖釋放。該類膜控微丸適用于癥狀具有時辰節律特征的疾病，特別是具有明顯的夜間或晨起癥狀的疾病，如支氣管哮喘、心腦血管疾病及睡眠障礙等。其特點是服用后先經歷一個設定的釋藥初期的遲滯，然后快速釋藥，在疾病發作時間迅速達到血藥濃度和組織中的藥物濃度，從而保證療效，減輕不良反應，提高患者依從性[11]。據文獻調研，具有代表性的脈沖釋藥技術是時控爆破系統(time control-led explosion system，TES)[12]，其結構由內到外依次為丸芯、藥物層(或含藥丸芯)、溶脹層和控釋層，釋藥機理為：溶脹層吸水膨脹使控釋層衣膜破裂，形成藥物的一種脈沖式釋。Yadav等[13]采用擠出滾圓法制備了格列吡嗪含藥微丸，并采用流化床包衣法制備增重5%的HPC溶脹層和增重10%的EC控釋層。掃描電鏡結果顯示8 h的EC控釋層衣膜破裂，此結果與體外釋放曲線中8 h藥物突釋形成脈沖式釋放相吻合。李嬌等[14]研究發現對時間滯后有很大影響的是溶脹層和控釋層組成、厚度。影響微丸釋藥速率的主要因素是溶脹層厚度和組成，而當溶脹層厚度和組成固定時，控釋層隨著厚度的增加而滯后時間延長。張莉等[15]為獲得理想的S型釋藥曲線，在丸芯中加入有機酸，用機酸誘導機理制備脈沖微丸，研究結果顯示包衣膜厚度、有機酸的含量皆可影響時滯長短，而決定釋藥速率的關鍵因素是有機酸的含量。此外，Ensslin等[16]用普通的緩釋材料PVAc:PVA-PEG以9:1混合，當包衣增重達20%時，模型藥物氯苯那敏也實現了時滯后藥物的緩慢釋放。研究者根據水分攝取試驗和NMR 圖譜推測該系統的釋放機理是時滯階段水分滲透進入丸芯內，藥物溶解形成滲透壓，藥物就在滲透壓作用下穿過衣膜而釋放。

3 定位微丸

腸道定位給藥系統與全腸道釋放相比，它可以提高療效和減輕毒副作用。因其可以提高腸道疾病的療效，避免藥物被胃酸破壞和刺激性藥物對胃黏膜的損傷，結腸定位給藥在腸道定位給藥系統具有重要的研究價值，結腸靶向微丸根據釋藥系統可以分為以下幾種類型：

(1)時間依賴型結腸靶向微丸即定位脈沖微丸，尹飛等[17]選擇低取代HPC作為溶脹層包衣材料，Eudragit?NE30D作為外層控釋層包衣材料，研制出的鹽酸普羅帕酮結腸定位微丸在時滯3～4 h后達某結腸部位才開始釋藥，其制備出的膜控微丸具有定位脈沖性。

(2)pH依賴型結腸靶向微丸在結腸部位的pH條件下釋藥，程玲等[18]采用探頭超聲聯合高壓均質技術制備黃芪苷納米混懸劑，用流化床固化法制備成納米晶體微丸，以Eudragit?S100為包衣材料，用流化床底噴法包衣并增重15%。以體外釋放度為考察指標，研究結果顯示所制備的膜控微丸在人工胃液2 h、人工腸液4 h的累積釋放度均小于13%，而在人工腸液4 h達93%，該膜控微丸制劑具有結腸靶向釋藥性能。

(3)酶依賴型結腸靶向微丸利用結腸部位細菌特異性的產生多糖酶，糖苷酶，偶氮還原酶等降解高分子聚合物而釋藥。常用的高分子聚合材料主要有偶氮聚合物、多糖聚合物、植物膠，由于天然多糖類聚合物的親水特性，制備出的結腸靶向微丸易在胃和小腸逐漸膨脹而導致藥物突釋。Hiorth等[19]混合使用不同電性的多糖聚合物來改善此問題，帶負電荷的海藻酸或果膠帶與正電荷的殼聚糖形成聚電解質絡合物，該絡合物的水滲透性較差可減少藥物在胃部和上腸段的釋放，海藻酸、殼聚糖混合衣膜與殼聚糖單獨使用相比具有更致密結構，可有效避免在胃部和上腸段的溶脹使滲漏較少。

由于個體差異往往存在重現性差的問題，有時一種釋藥機制難以達到理想的腸定位效果，常將兩種機制結合使用，以達到理想的腸定位效果。Kulthe等[20]以EudragitNE?30D為時滯層、Eudragit?FS30D為pH依賴層制備出pH-時間依賴型的5-氟尿嘧啶結腸靶向微丸，掃描電子顯微鏡顯示包衣膜厚度為(32.5±3)μm，體外釋放度考察結果顯示藥物具良好的結腸定位釋放效果。

4 膜控微丸制備工藝

膜控微丸的制備工藝主要包括含藥丸芯的制備及膜控微丸的包衣工藝。

4.1 含藥丸芯的制備工藝

含藥丸芯的制備工藝主要有流化床法、擠出滾圓法以及離心造粒法。

流化床法是通過底噴工藝將藥物配成溶液或混懸液均勻包覆于微丸表面從而制備出含藥丸芯，其是包衣的一種特殊情況。Wang等[21]采用流化床法制備出阿托伐他汀鈣微丸，以微丸的粒徑分布、收率、含量均勻度及休止角為質量評價指標，研究結果發現用流化床法可制備出高質量的阿托伐他汀鈣微丸，并適用于工業化生產。

擠出滾圓法是指將藥物和輔料混合均勻的置于擠出滾圓機中制得圓整度較好的含藥丸芯為了滿足微丸所需要的粒徑、形狀和流動性。蕾亞亞等[22]采用擠出滾圓法制備黃肝微丸，以微丸的粉體學性質及得率為指標，在單因素試驗基礎上，通過星點設計-效應面法篩選最佳處方工藝為：擠出速度33 Hz，滾圓速度29 Hz，滾圓時間為12 min。用此工藝參數制備的含藥微丸圓整度好，大小均勻且收率高。

離心造粒法是指先將黏合劑噴到空白丸芯表面，再加入配好的含藥物粉料，制得適宜粒徑的含藥丸芯。王立等[23]采用離心造粒法制備奧美拉唑微丸，以微丸圓整度和收率為指標，并用單因素法考察處方及工藝參數，從而驗證了可用離心造粒法制備出符合質量要求的含藥丸芯。

以上這各項研究均顯示流化床法、擠出滾圓法以及離心造粒法都可制備含藥丸芯并可應用于工業化生產。

4.2 膜控微丸的包衣工藝

膜控微丸包衣工藝一般采用流化床底噴法，底噴系統又稱Wurster系統，是包衣技術一項重要的突破，使對小粒徑物料的包衣成為可能，對于膜控微丸的發展起到了重要的促進作用。于佳等[24]以Surelease?水分散體為包衣膜材料，采用重慶精工Mini-DPL型流化床包衣。以微丸的包衣增重、包衣效率及粘連率為指標，并用Box-Behnken響應面法優化篩選出最佳包衣工藝參數：進風溫度55 ℃；霧化壓力0.36 MPa；供液轉速12.5 mL/min。

5 膜控微丸的應用

膜控微丸制劑最終劑型主要有兩種，一種是直接灌裝于膠囊殼中制成膠囊劑，如“芬必得”(布洛芬緩釋膠囊)，“合普卡”(鹽酸巴尼地平緩釋膠囊)；另一種是與適宜輔料混合后壓制成片劑，如“倍他樂克”(琥珀酸美托洛爾緩釋片)，“耐信”(埃索美拉唑美緩釋片)。膜控微丸型片劑可以降低灌裝及貯存膠囊的成本，具有劑量可分割性、能為臨床提供更為靈活給藥的方案，使其具有獨特的優勢。

膜控微丸型片劑制備的關鍵因素在于包衣膜材料是否具備足夠的韌性，能夠承受壓片時的壓力。

EC包衣膜延展系數低(<5%)且抗壓能力差[25]，在壓片時衣膜極易破裂，導致藥物的釋放過快。王帥等[26]以Surelease?為包衣材料，除此之外加入增塑劑TEC，采用流化床底噴法制備包衣緩釋微丸。將外加輔料與緩釋微丸混合均勻，采用粉末直接壓片工藝制備琥珀酸美托洛爾緩釋片。其體外釋放曲線結果顯示，片劑的體外釋放藥行為與緩釋微丸一致。賈俊偉等[27]以EC N15為包衣材料，除此之外加入HPC E10，TEC，PEG 4000，滑石粉，按照50:5:5:9:1混合后，配置為固含量為15%的緩釋包衣液包衣后，與壓片輔料混合后壓制成片劑，壓片前后釋放曲線的f2為67。各種研究結果表明在EC中加入增塑劑可以提高其成膜的抗壓性能。

據文獻報道可知[28]，而Eudragit?和Kollicoat?是較為理想的包衣材料，尤其是Eudragit?NE30D柔韌性非常好、延展系數可高達365%，包衣時無需加入增塑劑就足以承受壓片時的壓力。趙星星等[29]以乙基纖維素、Eudragitt?NE30D，Kollicoat?SR30D為包衣材料，包衣增重均為20%，采用同樣的壓片工藝后，從片劑的釋放度曲線可顯著看出采用Eudragitt?NE30D為包衣材料制備的微丸型片劑受壓片的影響最小，抗壓能力最強。喬曉芳等[30]以Eudragitt?NE30D為包衣材料，以流化床法制備的雙氯芬酸鈉緩釋微丸，將緩釋微丸與緩釋輔料(1:1的乳糖以及MCC101混合物)以4:6混合，加入適量聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，濕法制粒后，以1%硬脂酸美作為潤滑劑，在一定壓力下(≤13 N時)，制備出的膜控微丸型片劑與市售緩釋膠囊的體外釋放行為相似。李然然等[31]以Kollicoat?SR30D為微丸的衣膜材料，以10%檸檬酸三乙酯作增塑劑，包衣增重18%，制備鹽酸青藤堿緩釋包衣微丸；將緩釋微丸與硅化微晶纖維素顆粒以1:3(w/w)混勻，再加入 0.5%硬脂酸鎂，直接壓片可制得緩釋12 h的微丸型片劑，且壓片前后藥物釋放行為無顯著差異。Kollicoat?作為包衣材料加入增塑劑可增加膜的韌性，從而使Kollicoat?更適用于膜控微丸壓片。

另有研究者[32-33]采用平面鑄膜法制備包衣材料游離薄，考察包衣膜，增塑劑，致孔劑種類及用量對游離膜機械性能的影響，并將考察合適的包衣處方直接用于膜控微丸的包衣，為包衣材料的在膜控微丸壓片中的研發提供了新的思路。

除此之外，為使緩控釋微丸在壓片過程中具有合適的強度、維持衣膜的完整性，還應對丸芯的種類和粒徑、外加輔料以及壓片的工藝參數等因素進行周全的考慮。由于膜控微丸型片劑的制備影響因素較多、難度大，國內雖有醫藥專業技術人員進行了相關研究，但是此項技術還未能應用于工業化生產之中。

6 結 論

口服給藥系統中，膜控微丸具有眾多無可比擬優點，伴隨著國內其他學科的例如工程學、材料學等領域技術的不斷發展，研制出新型的設備及薄膜包衣材料，膜控微丸制劑在藥物制劑中的開發及應用中具有廣闊的前景。